Эозинофилия что это такое у детей: причины появления, при каких заболеваниях возникает, диагностика и способы лечения

Pneumocystis carinii

Sarcoptes scabiei

Toxoplasma gondii

Малярия

Пневмония 9000 3

Чесотка

Токсоплазмоз

Грибки

Aspergillus fumigatus

Coccidioides immitis

Вирус аллергического бронхолегочного типа

9000 9000 9000 Вирус иммунодефицита человека

Мононуклеоз

СПИД

Бактерии

Mycobacterium tuberculosis

Туберкулез

* Часто ассоциируется с эозинофилией

Эозинофилия не является признаком константных инфекций.Его присутствие связано с жизненным циклом паразита. Паразиты с циклами миграции тканей вызывают наибольший эозинофильный ответ, в то время как внутрипросветные или инцистированные паразиты не вызывают. Интересно, что у путешественников более высокая эозинофильная реакция на паразитарную инфекцию, чем у жителей той или иной местности.

Грибковые инфекции, особенно аспергиллез и кокцидиоидомикоз, не являются паразитарными инфекциями, связанными с эозинофилией. Как правило, бактериальные и вирусные инфекции вызывают эозинопению.Стрептококковые инфекции, опосредованные токсинами, такие как скарлатина и вирус Эпштейна-Барра, являются исключением, иногда вызывая легкую эозинофилию.

Злокачественные заболевания

Многие злокачественные новообразования, включая лимфому Ходжкина и неходжкинскую лимфому, а также острый лимфобластный лейкоз, связаны с эозинофилией. И Т-лимфобласты, и клетки Рида-Штернберга могут продуцировать IL-3, IL-5 и GM-CSF. Местная продукция IL-5 при болезни Ходжкина ответственна за выраженную эозинофилию лимфатических узлов, особенно при болезни смешанной клеточности.Повышенный уровень периферических эозинофилов может предвещать метастазирование и рецидив, а также указывать на плохой прогноз при некоторых злокачественных заболеваниях.

Эозинофильный лейкоз — редкое заболевание, характеризующееся прогрессирующей анемией, лимфаденопатией, гепатоспленомегалией и повышенным содержанием эозинофилов, которые показывают аномальные грануляции в периферической крови и костном мозге. С проявлением и терапевтическим ответом на химиотерапию, аналогичным острому миелогенному лейкозу, эозинофильный лейкоз был включен как специфическая подгруппа острого миеломоноцитарного лейкоза, называемая M4Eo.Считается, что за создание этого злокачественного фенотипа отвечает уникальная хромосомная транслокация с участием хромосомы 16.

Миелодиспластические синдромы и злокачественный гистиоцитоз — это другие лимфопролиферативные заболевания, связанные с эозинофилией. Наиболее распространенным детским новообразованием, при котором увеличивается эозинофилия тканей, является эозинофильная гранулема или гистиоцитоз из клеток Лангерганса. Пациенты с системными формами гистиоцитоза клеток Лангерганса (такими как болезнь Леттерера-Сиве) могут иметь эозинофилию периферической крови, хотя эозинофилия тканей и костного мозга обычно более выражена.

Идиопатические расстройства

Часто причина эозинофилии неизвестна. Наиболее ярким примером является гиперэозинофильный синдром. Редко у детей этот синдром диагностируется по трем клиническим критериям: эозинофилия> 1,5 x 10 ⁹ клеток / л в течение не менее шести месяцев; эозинофильное воспаление и инфильтрация органов, особенно печени, селезенки, кожи и сердца; и отсутствие какой-либо известной причины эозинофилии. Пациенты, как правило, мужчины, умирают от сердечно-легочной дисфункции, вызванной фиброзом и тромбозом.Этот синдром отличается от эозинофильного лейкоза тем, что у пациентов с лейкозом наблюдаются аномальные эозинофильные грануляции, миелобласты в костном мозге и клиническое течение, включая анемию, тромбоцитопению или другие признаки, свидетельствующие о недостаточности костного мозга.

Идиопатическая эозинофилия может быть вызвана выработкой IL-5 аномальными клонами Т-клеток. Чтобы охарактеризовать этот процесс, необходимо исследовать кровь с помощью проточной цитометрии. Этот метод может идентифицировать увеличенный клон Т-клеток, а также перестройку рецепторного гена внутри Т-клеток.Эритродермия была наиболее последовательным клиническим обнаружением. Ни IgE, ни количество лимфоцитов не повышаются при этом синдроме.

Недоношенные дети обычно имеют повышенное количество эозинофилов, возможно, потому, что чужеродный белок абсорбируется из желудочно-кишечного тракта. Кроме того, эти пациенты часто принимают лекарства и страдают грибковыми инфекциями, которые, как известно, связаны с эозинофилией.

Тщательная оценка

Поскольку эозинофилия связана с таким длинным и разнообразным списком заболеваний, необходим практический подход к оценке.Подробный анамнез поможет педиатру адаптировать лабораторное обследование. Очень важно узнать о заболеваниях, связанных с атопией, диете, воздействии лекарств и недавних поездках. При физикальном обследовании следует проводить тщательный анализ систем, уделяя особое внимание дыхательной системе, коже, лимфатическим узлам и брюшной полости.

Целенаправленное лабораторное обследование обычно предполагает анамнез и физикальное обследование. Если эозинофилия присутствует без очевидной причины, необходимо провести следующие тесты:

• исследование кала на яйцеклетки и паразиты

• серологическое обследование на паразитов, не обнаруживаемых при исследовании кала, например, Toxocara canis

• атопия и туберкулиновое тестирование

Требуются повторные лабораторные анализы, включая серийный анализ крови и исследования кала.Раз в два месяца дифференциация гранулоцитов позволяет контролировать эозинофилию в сыворотке крови, в то время как требуется не менее трех образцов стула для обеспечения изоляции паразитов. Могут быть полезны дальнейшие оценки функции печени и почек, количественные иммуноглобулины и скорость оседания эритроцитов. Если значительная эозинофилия сохраняется через два месяца, требуется более обширное обследование, включая направление к детскому гематологу.

Подводя итоги

Эозинофилия связана с широким спектром детских болезней.Наиболее распространены в Северной Америке атопические заболевания — аллергия и астма. Наиболее распространенным во всем мире является заражение паразитами. Три причины выраженной эозинофилии — паразиты, злокачественные новообразования и гиперэозинофильный синдром.

Тщательный сбор анамнеза и физикальное обследование являются основой для успешной оценки детской эозинофилии. Лечение заболеваний, связанных с эозинофилией, улучшится, когда будущие исследования смогут точно определить роль эозинофилов в этих процессах.

Ответы на клинические сценарии:

(1) Immunologic. Мужской пол, молодой возраст, экзема, тромбоцитопения и лимфопения предполагают синдром Вискотта-Олдрича. (2) Инфекционный. Подозрительно на стронгилоидоз. При исследовании кала или аспирата двенадцатиперстной кишки могут быть обнаружены характерные личинки. (3) Неопластический. Вероятная лимфома, особенно болезнь Ходжкина из-за ночной потливости и эозинофилии.

ПРЕДЛАГАЕМЫЕ ЧТЕНИЯ

Коста Дж. Дж., Веллер П. Ф., Галли С. Дж.: Клетки аллергического ответа: тучные клетки, базофилы и эозинофилы. J Am Med Assoc 1997; 278 (22): 1815

Dinauer MC: Система фагоцитов и нарушения гранулопоэза и функции гранулоцитов, в Натан Д.Г., Оркин С.Х. (ред.): Гематология младенчества и детства Натана и Оски. . Филадельфия, WB Saunders Company, 1998, стр. 889-967

Мур Т.А., Nutman TB: Эозинофилия у возвращающегося путешественника. Infect Dis Clin North Am 1998; 12 (2): 503

Rothenberg ME: Eosinophilia. N Engl J Med 1998; 338 (22): 1592

Sanderson CJ: Интерлейкин-5, эозинофилы и болезнь. Кровь 1992; 79 (12): 3101

Саймон Х.У., Плотц С.Г., Даммер Р. и др.: Аномальные клоны Т-клеток, продуцирующих интерлейкин-5, при идиопатической эозинофилии. N Engl J Med 1999; 341: 1112

Venge P: Гранулоциты эозинофилов при аллергическом воспалении. Pediatr Allergy Immunol 1993; 4 (приложение 4): 19

Веллер П.Ф., Бублей Г.Дж .: Идиопатический гиперэозинофильный синдром. Кровь 1994; 83 (10): 2759

DR. АУЛЕТТА — научный сотрудник отделения детской гематологии / онкологии и инфекционных заболеваний, Rainbow Babies and Children’s Hospital, Кливленд, Огайо.

ДР. ШУРИН — профессор кафедры педиатрии Университета Кейс Вестерн Резерв и заведующий отделением детской гематологии / онкологии в детской и детской больнице «Радуга».

Сьюзан Шурин, Джеффри Аулетта. Эозинофилия: что это значит ?.

Современная педиатрия

2000; 6: 61.

Подход к оценке стойкой гиперэозинофилии у детей

Front Immunol. 2018; 9: 1944.

Отделение аллергии и иммунологии, Отделение педиатрии, Медицинский центр детской больницы Цинциннати, Медицинский колледж Университета Цинциннати, Цинциннати, Огайо, США

Отредактировал: Жозиан Саббадини Невес, Федеральный университет Рио-де-Жанейро , Бразилия

Рецензент: Оскар А.Haas, St. Anna Kinderkrebsforschung, Детский онкологический научно-исследовательский институт, Австрия; Меган Энн Купер, Вашингтонский университет в Сент-Луисе, США

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Молекулярный врожденный иммунитет» журнала «Границы в иммунологии»

Поступила 28 июня 2018 г .; Принято 7 августа 2018 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой.Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Abstract

Гипереозинофилия (HE) в настоящее время определяется по абсолютному количеству эозинофилов (AEC) периферической крови ≥1 500 клеток / мкл. Хотя легкая эозинофилия крови (AEC 500–1 500 клеток / мкл) наблюдается относительно часто в педиатрической популяции, стойкая HE встречается редко и требует дополнительной клинической оценки.В то время как клинические проявления и лежащая в их основе этиология HE у взрослых хорошо изучены, данных о HE у детей очень мало. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что между HE взрослых и детей, вероятно, существует много общего, но между этими популяциями остаются некоторые важные различия. Оценка HE у детей может быть сложной задачей, учитывая широкий дифференциальный диагноз, который включает первичные гематологические нарушения и вторичную эозинофилию, при которых повышенные уровни эозинофилов усиливаются болезненными состояниями, которые способствуют выработке эозинофилов и их выживанию.В зависимости от основной этиологии клинические проявления могут варьироваться от доброкачественных, саморазрешающихся повышений AEC до опасных для жизни расстройств с потенциалом значительного повреждения органов-мишеней. Учитывая широкий дифференциальный диагноз ПЭ, по-прежнему важно систематически подходить к оценке необъяснимой ПЭ у детей. В этом обзоре будет обсуждаться дифференциальный диагноз педиатрической ПЭ с выделением этиологии, которая более распространена в педиатрической популяции. Кроме того, будет представлено краткое изложение эпидемиологии педиатрической HE с акцентом на некоторые различия, существующие между педиатрической и взрослой HE.Наконец, будет обсужден направленный подход к диагностической оценке детей с ПЭ.

Ключевые слова: дети, эозинофилы, гиперэозинофилия, дифференциальный диагноз, эпидемиология, диагностическое тестирование

Введение

Эозинофилы — это окончательно дифференцированные гранулоциты, играющие важную роль в врожденной иммунной функции, ремоделировании и восстановлении тканей, а также в патогенезе заболеваний (1). Уровень эозинофилов в периферическом кровообращении строго регулируется, при этом эозинофилы составляют лишь небольшую часть (обычно <5–6%) популяции циркулирующих лейкоцитов.Хотя обычно эозинофилы оцениваются в периферической крови, это в первую очередь клетки, обитающие в тканях (2). В нормальных гомеостатических условиях подавляющее большинство эозинофилов покидает кровообращение и мигрирует в определенные ткани, где они могут находиться в течение нескольких недель. Желудочно-кишечный тракт служит крупнейшим тканевым резервуаром для эозинофилов, где эти клетки обычно присутствуют в ткани слизистой оболочки от желудка до толстой кишки (3, 4). Эозинофилия, обозначаемая повышенным абсолютным количеством эозинофилов (AEC) в крови, может быть вызвана рядом важных болезненных состояний у детей и отражает баланс между производством эозинофилов в костном мозге, перемещением из костного мозга в ткани и эозинофилом. апоптоз.Преходящая эозинофилия относительно часто наблюдается в педиатрической популяции и, как правило, клинически незначительна. Однако пациенты с хронической (стойкой) эозинофилией могут иметь спектр клинических последствий, начиная от относительно доброкачественных заболеваний и заканчивая болезненными состояниями, связанными со значительной дисфункцией органов-мишеней и потенциально опасными для жизни последствиями. Определение основной патологии, распространяющей эозинофилию, является важным первым шагом в ведении педиатрической гиперэозинофилии (HE) с целью разработки соответствующей стратегии лечения.В этом обзоре мы обсудим дифференциальный диагноз HE у детей, сосредоточив внимание на этиологии, которая более распространена в педиатрической популяции, и на эпидемиологических различиях между детьми и взрослыми. Кроме того, мы представим направленный подход к диагностической оценке педиатрической ПЭ, выделив некоторые важные красные флажки, которые должны побудить медицинских работников проводить более интенсивное обследование.

Терминология

AEC представляет частоту циркулирующих эозинофилов в периферической крови (в клетках на микролитр [клетки / мкл]).Уровни эозинофилов в периферической крови варьируются в зависимости от возраста, при этом верхние пороговые значения выше у младенцев и детей ясельного возраста по сравнению с подростками и взрослыми (5–7). Однако для большинства детей старше 2 лет значение AEC> 700 клеток / мкл считается ненормально повышенным. Тяжесть эозинофилии условно классифицируется на легкую (AEC от верхнего предела нормы до 1500 клеток / мкл), среднюю (AEC 1500–5000 клеток / мкл) и тяжелую (AEC> 5000 клеток / мкл) (4, 8) . Эозинофилия может быть преходящей, эпизодической или стойкой (хронической).Термин HE был зарезервирован для пациентов с устойчивой эозинофилией крови от умеренной до тяжелой, определяемой как AEC крови ≥1 500 клеток / мкл, полученная как минимум в двух отдельных случаях (интервал ≥1 месяц), или выраженная эозинофилия ткани (4). Тканевый HE можно определить как процент эозинофилов, который превышает 20% от всех ядерных клеток в костном мозге или тканевую инфильтрацию, которую патолог считает обширной (4). В ситуациях, когда эозинофилы непосредственно не наблюдаются в ткани, гистологические доказательства внеклеточного отложения гранулярных белков, происходящих из эозинофилов (например,основной основной белок, пероксидаза эозинофилов или нейротоксин, происходящий из эозинофилов) в ткани также можно использовать в качестве суррогатных маркеров тканевой эозинофилии (9). Наконец, термин гиперэозинофильный синдром (ГЭК) является обобщающим термином, описывающим гетерогенную группу расстройств, которые характеризуются HE и свидетельствуют о повреждении или дисфункции органов-мишеней, непосредственно связанных с тканевой эозинофилией (10). С практической точки зрения по-прежнему важно признать клинически, что проявления эозинофилии со стороны органов-мишеней могут не проявляться при первом обнаружении HE, а у некоторых людей признаки органной дисфункции появляются спустя годы после первоначального проявления HE (11).

Причины гиперэозинофилии у детей

Основной дифференциальный диагноз ПЭ у детей аналогичен таковому у взрослых, за некоторыми заметными исключениями. Детская HE может быть связана с множеством основных этиологий, которые можно прагматично разделить на две основные категории (первичная и вторичная HE) на основе основных механизмов, управляющих экспансией эозинофилов (рисунок)

Дифференциальный диагноз гиперэозинофилии (HE) у детей . Педиатрическая ПЭ может быть разделена на две основные категории (первичная и вторичная) на основе механизмов, лежащих в основе экспансии эозинофилов.Первичная HE возникает в результате аномалий миелоидных и стволовых клеток, которые способствуют размножению клона эозинофилов. Вторичный HE возникает в результате разнообразной группы болезненных состояний, которые стимулируют рост популяции эозинофилов за счет увеличения продукции эозинофилопоэтических цитокинов (IL-3, IL-5 и GM-CSF). АБЛА, аллергический бронхолегочный аспергиллез; ВИЧ, вирус иммунодефицита человека; НПВП, нестероидные противовоспалительные препараты; ПЛАТЬЕ, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами; EoE, эозинофильный эзофагит; ЭГИД, эозинофильное заболевание желудочно-кишечного тракта; ВЗК, воспалительное заболевание кишечника; STAT3, преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3, DOCK8, выделитель цитокинеза 8; LRBA, липополисахарид-чувствительный-бежевый-подобный якорь; WAS — синдром Вискотта-Олдрича; IPEX, иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный синдром; АЛПС, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром; ЭГПА, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом; СКВ, системная красная волчанка, РТПХ, трансплантат против.болезнь хозяина.

Первичный (клональный) HE

Первичный HE возникает в результате аномалий в компартменте костного мозга, которые способствуют размножению клона эозинофилов. При этих расстройствах эозинофилы представляют собой преобладающий тип клеток или одну из нескольких линий пролиферирующих клеток. Основные причины HE включают миелоидные новообразования и новообразования стволовых клеток, которые вместе сгруппированы в категорию миелопролиферативных HE / HES (M-HE или M-HES) (10). Эта группа расстройств включает как окончательные, так и предполагаемые эозинофильные миелопролиферативные новообразования, включая гематопоэтические новообразования с эозинофилией, возникающие в результате слияния генов или мутаций, приводящих к конститутивной активации онкогенных рецепторов тирозинкиназ, таких как PDGFRA, PDGFRB, лейстукеемия, лейстукемия, лейкоземия FGFR1. клеточный лейкоз, миелодиспластические синдромы и системный мастоцитоз.Первичные причины ПЭ составляют меньшинство случаев ПЭ у детей (12, 13).

Вторичный (реактивный) HE

Вторичный (или реактивный) HE возникает в результате болезненных состояний, которые стимулируют поликлональную экспансию эозинофилов, обычно за счет увеличения производства цитокинов, таких как IL-3, IL-5 и GM-CSF, которые способствуют увеличение продукции и выживаемости эозинофилов (14). Большинство случаев ПЭ у детей имеет вторичную этиологию.

Инфекция

Нормальные иммунологические реакции на определенные инфекционные патогены остаются одной из наиболее частых причин вторичной ПЭ у детей во всем мире.В частности, инвазивные гельминтозные инфекции (стронгилоидоз, шистосомоз, анкилостомоз, филяриатоз, аскаридоз, токсокароз и трихинеллез) могут вызывать выраженную эозинофилию на ранних этапах инфицирования, когда личинки мигрируют через ткани (15). Некоторые паразиты являются эндемичными во всем мире, и их следует учитывать у всех детей с эозинофилией, независимо от их путешествий или истории заражения. Например, Strongyloides stercoralis эндемичен в районах с жарким влажным климатом (включая юго-восток США) и может напрямую проникать через кожу при контакте с почвой или водой, загрязненной фекалиями человека (15).У этого паразита может быть долгий латентный период в несколько лет между первоначальным воздействием и развитием симптомов, поэтому инфекцию можно легко пропустить, если врач не будет регулярно проверять эту инфекцию (16). Toxocara canis и cati (этиологические причины висцеральной мигрирующей личинки) также являются эндемичными во всем мире и могут попадать в организм с почвой или продуктами питания, загрязненными фекалиями собак или кошек (15). Токсокароз непропорционально поражает педиатрическое население, особенно детей раннего возраста, учитывая их антисанитарные привычки при приеме пищи (15, 17, 18).Этого паразита следует рассматривать у любого маленького ребенка с HE, особенно если у ребенка в анамнезе есть pica, поскольку эти дети подвергаются повышенному риску проглатывания зараженной почвы (17, 18). Негельминтные инфекции также могут вызывать ПЭ у детей. Заражение чесоточным клещом следует рассматривать у детей с сопутствующей кожной зудящей сыпью (19). Грибковая этиология, включая аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА), который наблюдается у детей с хроническими заболеваниями легких (астма, муковисцидоз), и диссеминированные инфекции кокцидиоидомикоза и гистоплазмоза, могут вызывать ПЭ (20–23).Наконец, ВИЧ — редкая причина HE в педиатрической популяции, и его следует рассматривать у пациентов с необъяснимой HE и факторами риска (24–26). Примечательно, что протозойные паразиты, которые часто поражают педиатрическую популяцию ( Giardia, Cryptosporidium, Entamoeba ), как правило, не продуцируют периферическую HE (3, 15).

Иммунные расстройства

Атопическая болезнь (экзема, аллергический ринит, астма) является частой причиной легкой или умеренной эозинофилии в педиатрической популяции, и меньшая часть этих пациентов может соответствовать критериям HE.Однако наличие тяжелой стойкой эозинофилии (т.е. эозинофилов> 5000 / мкл) маловероятно вторично по отношению к атопии и требует дополнительной оценки по поводу другой этиологии. Важно отметить, что несколько синдромов иммунодефицита (дефицит преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 [STAT3], дефицит выделителя цитокинеза 8 [DOCK8], дефицит липополисахарид-зависимого бежевого якоря [LRBA], синдром Вискотта-Олдрича [WAS] и нарушение иммунной регуляции, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный [IPEX] синдром) в детском возрасте с атопией, повышенным уровнем IgE и эозинофилией периферической крови (27).Следовательно, у любого педиатрического пациента с HE и атопией должен быть получен тщательный инфекционный анамнез (с акцентом на частоту и этиологию инфекций). Другие иммунодефициты, которые могут проявляться при HE в педиатрической популяции, включают аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (ALPS) и синдром Оменна, связанный с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (27).

Гиперчувствительность к лекарствам

Реакции гиперчувствительности к лекарствам также являются частой причиной ПЭ у детей. Антибиотики (особенно пенициллины, цефалоспорины и ванкомицин), НПВП и противоэпилептические препараты обычно считаются причинами эозинофилии, но почти любое лекарство, отпускаемое по рецепту или без рецепта, лечебное средство на травах или пищевая добавка может быть триггером (16, 28, 29).Временная взаимосвязь между началом приема препарата и развитием эозинофилии помогает идентифицировать лекарственную реакцию, хотя латентный период между воздействием препарата и эозинофилией может варьироваться от дней до месяцев. Примечательно, что лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) является потенциально опасной для жизни реакцией системной гиперчувствительности, связанной с периферической ПЭ, которая обычно проявляется после латентного периода в 2-8 недель между воздействием препарата и клиническими проявлениями (лихорадка, недомогание, лимфаденопатия, повышенные ферменты печени и болезненная кожная сыпь, которая может прогрессировать до эксфолиативного дерматита) (30).

Желудочно-кишечные расстройства

Эозинофильный эзофагит (EoE) также является частой причиной HE в детской возрастной группе. Этот диагноз часто можно пропустить, если не собрать соответствующий анамнез. Первичные симптомы EoE меняются с возрастом: у более молодых пациентов возникают трудности с кормлением, частая рвота, отказ от пищи / выборочное питание и нарушение нормального развития (31). По мере того, как эти дети становятся старше, жалобы на боли в животе и дисфагию усиливаются, и у подростков могут развиваться пищевые непроходимости.Другие первичные эозинофильные расстройства желудочно-кишечного тракта (эозинофильные желудочно-кишечные заболевания) также могут вызывать HE у детей, хотя эти расстройства встречаются реже, чем EoE. Кроме того, воспалительное заболевание кишечника может быть связано с периферической эозинофилией.

Новообразования

Лимфоцитарный вариант HE / HES (L-HE или L-HES) — это категория заболеваний, характеризующихся наличием клональной или аберрантной популяции лимфоцитов, продуцирующих цитокины, которые способствуют выработке эозинофилов и их выживанию (10).В эту категорию входят лимфоидные новообразования, некоторые из которых чаще встречаются у детей (например, пре-В-клеточный острый лимфобластный лейкоз [ОЛЛ]). ОЛЛ может проявляться ПЭ у детей, в некоторых случаях за несколько месяцев до выявления основного злокачественного новообразования (32, 33). В этих ситуациях эозинофилы не являются частью неопластического клона и представляют собой вторичный ответ на злокачественное новообразование.

Аутоиммунные расстройства

Менее распространенная этиология вторичной ПЭ у детей включает ревматологические заболевания.Примечательно, что эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (EGPA, ранее называвшийся синдромом Чурга-Стросса) представляет собой потенциально опасный для жизни васкулит, редко встречающийся в педиатрической популяции, и обычно ассоциируется с умеренной или тяжелой эозинофилией периферической крови, аллергическим ринитом и астмой. Наиболее часто поражаются легкие и кожа, хотя это заболевание может поражать практически любую систему органов, включая сердечно-сосудистую, желудочно-кишечную, почечную и центральную нервную систему (34).К другим аутоиммунным заболеваниям, связанным с HE у детей, относятся системная красная волчанка, дерматомиозит и воспалительный артрит.

Другое

Надпочечниковая недостаточность связана с эозинофилией, возможно, из-за потери эндогенных глюкокортикоидов. Другие вторичные причины HE, которые следует учитывать в определенных клинических ситуациях, включают болезнь «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, отторжение трансплантата твердых органов и серповидно-клеточную анемию.

Эпидемиология

Общая распространенность HE в педиатрической популяции остается неизвестной, поскольку популяционных исследований не проводилось. Несколько ретроспективных когортных исследований были сосредоточены на характеристике HE среди взрослого населения (12, 35). Однако в педиатрической литературе мало данных по этому вопросу, которые в основном состоят из сообщений об отдельных случаях и небольшого числа серий случаев (36–38). Следовательно, существует очень мало данных относительно клинической картины, лежащей в основе этиологии и прогноза HE в педиатрической популяции, а также того, как она может отличаться от взрослой популяции.Недавно Willams et al . опубликовали крупнейший ретроспективный когортный анализ, в котором сравнивали детей и взрослых с ПЭ. В исследовании участвовал 291 пациент (37 детей, 254 взрослых), которые обратились в Национальные институты здравоохранения для оценки необъяснимой HE в период с 1994 по 2012 год (12). Наиболее частым диагнозом в обеих группах пациентов был идиопатический ГЭК (46% детей и 47% взрослых). Вторичная причина HE была выявлена ​​только у 14% детей по сравнению с 10% взрослых, при этом наиболее распространенной этиологией в обеих популяциях была гельминтная инфекция.Примечательно, что все гельминтозы в детской когорте были видов Toxocara по сравнению с отсутствием во взрослой когорте, что свидетельствует о повышенном подозрении на инфекцию Toxocara у детей с HE. Первичный иммунодефицит чаще отмечался в педиатрической когорте по сравнению с взрослой, хотя количество случаев все еще было ограниченным (2/37 случаев в детской когорте против 1/254 случаев во взрослой когорте). У пациентов, которые соответствовали критериям ГЭК, заметные различия в исходных характеристиках в педиатрической популяции включали преобладание мужчин, более высокие медианные пиковые уровни AEC и более высокие медианные уровни витамина B12 в сыворотке.Нарушения перестройки клональных Т-клеточных рецепторов были чрезмерно представлены во взрослой популяции. Клинические проявления были относительно схожими между двумя когортами, за исключением повышенного вовлечения желудочно-кишечного тракта у детей и повышенного вовлечения легких во взрослой когорте. Хотя средний пик AEC был почти вдвое выше в педиатрической когорте, смертность была низкой и аналогичной таковой во взрослой когорте. Учитывая, что это исследование было составлено из одноцентрового специализированного специализированного центра (NIH), в исследуемой популяции, вероятно, будет существовать систематическая ошибка направления, что, таким образом, может не полностью отражать истинную эпидемиологию педиатрической HE в общей популяции.Xiaohong и др. . завершили ретроспективный анализ этиологии HE у 88 детей, госпитализированных в Детскую больницу медицинского факультета Чжэцзянского университета в Китае в период с 2009 по 2015 гг. (13). Наиболее частая выявленная этиология была инфекционной (наиболее часто встречались паразитарные инфекции), затем следовали аллергия и EGID. В исследуемой группе также отмечены иммунодефицит, гематологические новообразования и EGPA. Ограниченное количество опубликованных данных об эпидемиологии и прогнозе ПЭ у детей не позволяет сделать окончательные выводы; следовательно, остается очевидная необходимость завершения дополнительных исследований в этой области.

Клиническая оценка

Определение основного механизма распространения эозинофилии у ребенка является важным первым шагом в лечении педиатрической ПЭ, поскольку эффективная терапия зависит от знания того, нацелено ли нацеливание на сами эозинофилы или на вторичное состояние, которое стимулирует выработку эозинофилов. Учитывая широкую дифференциацию для педиатрической ПЭ, необходим систематический диагностический подход.

В общем, степень эозинофилии редко бывает полезной для определения основной причины эозинофилии, за исключением крайних значений спектра AEC (например,стойкая легкая эозинофилия [500–1 500 Eos / мкл] более вероятна при атопическом заболевании; тяжелая эозинофилия [≥100 000 Eos / мкл] с большей вероятностью вызвана миелоидным новообразованием) (16, 39). Хотя большое внимание уделяется классификации пациентов на основе уровней AEC в крови, дисфункция органов в конечном итоге вызвана инфильтрацией активированных эозинофилов в ткань, что не всегда отражается сопутствующим увеличением AEC (16, 21). И наоборот, пациенты с заметно повышенным уровнем эозинофилов в периферической крови могут иметь незначительные клинические симптомы или их отсутствие (40).Следовательно, наиболее важным шагом в первоначальной оценке ребенка с ПЭ является оценка наличия и степени симптомов заболевания, включая признаки поражения тканей / органов. Срочность оценки зависит от остроты симптомов заболевания, типа пораженной ткани / органа и степени дисфункции органа.

Анамнез

Все дети с ПЭ должны пройти тщательный анамнез для устранения симптомов, указывающих на возможное поражение органов, предшествующий медицинский анамнез, воздействия (диета, путешествия, лекарства) и предшествующий подсчет эозинофилов.Симптомы, которые могут указывать на поражение конкретной системы органов, включают лихорадку, потерю веса, усталость, кожную сыпь, заложенность носа, свистящее дыхание, кашель, одышку, боль в груди, дисфагию, рвоту, потерю аппетита, боль в животе, диарею и артралгии / миалгии. Анамнез болезни, такой как рецидивирующие инфекции, атопия, воспалительное заболевание кишечника, предшествующие злокачественные новообразования или неспособность к развитию, также может быть важным при рассмотрении дифференциального диагноза. Диетический анамнез должен включать в себя риск употребления сырого или недоваренного мяса, особенно мяса дичи, которое может увеличить риск трихинеллеза.Проглатывание фруктов, овощей или почвы (например, ребенка с pica), возможно, загрязненной фекалиями собак или кошек, может быть фактором риска развития токсокароза. Путешествие в эндемичные по паразитам районы также может указывать на риск другой паразитарной этиологии. Однако, как отмечалось выше, отсутствие поездок или определенные факторы риска не обязательно устраняют паразитарную инфекцию, поскольку некоторые гельминты являются эндемичными во всем мире и могут иметь длительные латентные периоды (например, Strongyloides ). Воздействие лекарств также важно оценивать, особенно у тех детей, которые регулярно принимают лекарства и, следовательно, имеют постоянное воздействие.Наконец, часто бывает полезно просмотреть предыдущие данные AEC, если таковые имеются. Хроническая ПЭ при отсутствии симптомов обнадеживает и предполагает, что обследование может быть выполнено менее срочно, если в остальном ребенок здоров. При анализе тенденций AEC важно помнить, что несколько факторов могут временно снижать количество эозинофилов (например, стероиды, бактериальные или вирусные инфекции), вызывая появление нарастающей и ослабевающей эозинофилии.

Диагностическое обследование

Все дети, соответствующие диагностическим критериям ПЭ (т.например, AEC в крови ≥1,500 клеток / мкл по крайней мере в 2 отдельных случаях [интервал ≥1 месяц] или выраженная тканевая эозинофилия) или эозинофилия от умеренной до тяжелой с симптомами болезни должны пройти первоначальную диагностическую оценку, чтобы попытаться определить основную этиологию (Фигура ). При каждом посещении следует проводить тщательный медицинский осмотр, отмечая любую лихорадку, заложенность носа, аномальные или пониженные звуки легких, кожную сыпь, болезненность живота, гепатоспленомегалию, лимфаденопатию или покраснение / отек суставов.Лабораторная оценка должна включать полный анализ крови с дифференцировкой для оценки отклонений в других линиях клеток крови. Мазок периферической крови должен быть рассмотрен для оценки бластов лейкоцитов или других дискразий крови, которые могут указывать на первичное гематологическое заболевание. При обнаружении бластов показана ЛДГ, мочевая кислота и консультация гематолога / онколога. Обследование костного мозга (аспирация и биопсия) следует рассматривать у любого ребенка, первоначальная оценка которого не демонстрирует четкой вторичной этиологии, и остается возможной первичная гематологическая причина эозинофилии.Кроме того, исследование костного мозга подходит для любого остро больного ребенка с определенным поражением органов и без четкого основного диагноза, детям с количеством эозинофилов> 100000 эозинофилов / мкл или детям с аномальными признаками в мазке периферической крови (незрелая или диспластическая белая кровь. клетки, тромбоцитопения или необъяснимая анемия). Химический анализ сыворотки, креатинин и анализ мочи должны быть завершены для оценки доказательств поражения почек или мочевого пузыря. Аномальный химический состав сыворотки также может указывать на лежащую в основе надпочечниковую недостаточность.Также должны быть получены функциональные пробы печени (для определения поражения печени) и уровни сердечного тропонина (для доказательства субклинического заболевания миокарда). Пациентов с повышенным уровнем тропонина следует дополнительно обследовать с помощью электрокардиографии и эхокардиографии. Уровень B12 в сыворотке должен быть получен в качестве скринингового маркера миелопролиферативных новообразований и аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (АЛПС). Триптазу сыворотки можно получить для скрининга на системный мастоцитоз. Тестирование стула на яйцеклетки и паразиты, а также серологическое тестирование на эндемичных паразитов также должно проводиться в плановом порядке ( Strongyloides, Toxocara, Trichenella ).Показания к дополнительному тестированию на паразитов обычно определяются воздействием (диета, путешествия). Для оценки поражения легких необходимо выполнить рентгенографию грудной клетки. Наконец, у пациентов с рецидивирующими инфекциями, лимфаденопатией и / или гепатоспленомегалией в анамнезе проточная цитометрия для оценки субпопуляций лимфоцитов и уровней иммуноглобулинов может быть направлена ​​на скрининг на клональность лимфоцитов и селективную недостаточность лимфоцитов и иммуноглобулинов. Кроме того, исследования реаранжировки Т-клеточного рецептора могут быть полезны для получения доказательств олигоклональности в компартменте лимфоцитов.Наконец, в зависимости от факторов риска может быть показано тестирование на ВИЧ.

Диагностический подход к ребенку с необъяснимой гиперэозинофилией (HE) и / или эозинофилией от умеренной до тяжелой с клиническими проявлениями. Что касается симптомов / результатов лабораторных исследований, которые должны побудить медицинских работников проводить более тщательную оценку, они отмечены красным флажком. СОЭ, скорость оседания эритроцитов; CRP, C-реактивный белок; ЛДГ, лактатдегидрогеназа.

Для тех, у кого вышеупомянутая оценка ничем не примечательна и не имеет признаков поражения органов, повторный скрининг с общим анализом крови с дифференциалом каждые 2–6 месяцев для мониторинга уровней AEC является разумным подходом.Если AEC остается стабильным, а ребенок остается здоровым, целесообразно повторять вышеуказанное тестирование с 12-месячными интервалами. Развитие новых симптомов или учащение AEC должно потребовать более немедленной переоценки.

Исключения для остро больного ребенка с эозинофилией

Любой ребенок с симптомами острого заболевания (лихорадка, признаки дисфункции органов-мишеней) и необъяснимой эозинофилией или ребенок с чрезвычайно высоким количеством эозинофилов в крови (≥20 000 Eos / мкл) требует госпитализации для немедленной оценки, чтобы определить первопричину.Примечательно, что бактериальные и вирусные инфекции обычно вызывают снижение количества эозинофилов в крови, поэтому сочетание лихорадки и эозинофилии является важным сигналом тревоги, который должен побудить к рассмотрению других этиологий (15). Независимо от основной этиологии потенциальные осложнения, связанные с инфильтрацией эозинофилов в ткани, аналогичны (16). Наиболее серьезными осложнениями, связанными с HE, являются повреждение миокарда (например, миокардит), поражение легких и неврологическое поражение.Осколочные кровоизлияния и повышенные уровни тропонина в сыворотке указывают на поражение сердца. Дыхательная недостаточность с легочными инфильтратами указывает на поражение легких. Неврологические проявления HE включают энцефалопатию, сенсорную полинейропатию и инфаркт головного мозга. Если существуют доказательства, позволяющие подозревать, что острое заболевание или органная дисфункция являются вторичными по отношению к инфильтрации тканевых эозинофилов, показана срочная терапия, направленная на снижение эозинофилии (т. Е. Высокие дозы глюкокортикоидов) (10).Пациенты с потенциальным воздействием Strongyloides должны получать сопутствующую эмпирическую терапию ивермектином для предотвращения синдрома гиперинфекции, ассоциированного с кортикостероидами. В большинстве ситуаций диагностические лабораторные исследования для определения основной этиологии эозинофилии должны проводиться до начала срочной эмпирической терапии, но не следует откладывать лечение в ожидании результатов этих исследований.

Выводы

Данных, посвященных ПЭ у детей, мало, и нам по-прежнему предстоит многое узнать о различиях между ПЭ у взрослых и детей.Оценка HE у детей может быть сложной задачей, учитывая широкий дифференциальный диагноз и широкий спектр клинических последствий, которые включают саморазрешающиеся подъемы AEC и опасные для жизни расстройства. Учитывая широкий дифференциальный диагноз ПЭ, по-прежнему важно систематически подходить к диагностической оценке необъяснимой ПЭ у детей.

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Заявление о конфликте интересов

PF получила гранты от Национальных институтов здравоохранения, работала консультантом Genentech, Inc. и получала финансирование исследований от Knopp Biosciences, LLC. Оставшийся автор заявляет, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сноски

Финансирование. Эта работа была поддержана грантами NIH R01AI130033 (PF) и T32 AI060515-14 (JS).

Ссылки

Подход к оценке стойкой гиперэозинофилии у педиатрических пациентов

Front Immunol. 2018; 9: 1944.

Отделение аллергии и иммунологии, Отделение педиатрии, Медицинский центр детской больницы Цинциннати, Медицинский колледж Университета Цинциннати, Цинциннати, Огайо, США

Отредактировал: Жозиан Саббадини Невес, Федеральный университет Рио-де-Жанейро , Бразилия

Рецензент: Оскар А.Haas, St. Anna Kinderkrebsforschung, Детский онкологический научно-исследовательский институт, Австрия; Меган Энн Купер, Вашингтонский университет в Сент-Луисе, США

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Молекулярный врожденный иммунитет» журнала «Границы в иммунологии»

Поступила 28 июня 2018 г .; Принято 7 августа 2018 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой.Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Abstract

Гипереозинофилия (HE) в настоящее время определяется по абсолютному количеству эозинофилов (AEC) периферической крови ≥1 500 клеток / мкл. Хотя легкая эозинофилия крови (AEC 500–1 500 клеток / мкл) наблюдается относительно часто в педиатрической популяции, стойкая HE встречается редко и требует дополнительной клинической оценки.В то время как клинические проявления и лежащая в их основе этиология HE у взрослых хорошо изучены, данных о HE у детей очень мало. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что между HE взрослых и детей, вероятно, существует много общего, но между этими популяциями остаются некоторые важные различия. Оценка HE у детей может быть сложной задачей, учитывая широкий дифференциальный диагноз, который включает первичные гематологические нарушения и вторичную эозинофилию, при которых повышенные уровни эозинофилов усиливаются болезненными состояниями, которые способствуют выработке эозинофилов и их выживанию.В зависимости от основной этиологии клинические проявления могут варьироваться от доброкачественных, саморазрешающихся повышений AEC до опасных для жизни расстройств с потенциалом значительного повреждения органов-мишеней. Учитывая широкий дифференциальный диагноз ПЭ, по-прежнему важно систематически подходить к оценке необъяснимой ПЭ у детей. В этом обзоре будет обсуждаться дифференциальный диагноз педиатрической ПЭ с выделением этиологии, которая более распространена в педиатрической популяции. Кроме того, будет представлено краткое изложение эпидемиологии педиатрической HE с акцентом на некоторые различия, существующие между педиатрической и взрослой HE.Наконец, будет обсужден направленный подход к диагностической оценке детей с ПЭ.

Ключевые слова: дети, эозинофилы, гиперэозинофилия, дифференциальный диагноз, эпидемиология, диагностическое тестирование

Введение

Эозинофилы — это окончательно дифференцированные гранулоциты, играющие важную роль в врожденной иммунной функции, ремоделировании и восстановлении тканей, а также в патогенезе заболеваний (1). Уровень эозинофилов в периферическом кровообращении строго регулируется, при этом эозинофилы составляют лишь небольшую часть (обычно <5–6%) популяции циркулирующих лейкоцитов.Хотя обычно эозинофилы оцениваются в периферической крови, это в первую очередь клетки, обитающие в тканях (2). В нормальных гомеостатических условиях подавляющее большинство эозинофилов покидает кровообращение и мигрирует в определенные ткани, где они могут находиться в течение нескольких недель. Желудочно-кишечный тракт служит крупнейшим тканевым резервуаром для эозинофилов, где эти клетки обычно присутствуют в ткани слизистой оболочки от желудка до толстой кишки (3, 4). Эозинофилия, обозначаемая повышенным абсолютным количеством эозинофилов (AEC) в крови, может быть вызвана рядом важных болезненных состояний у детей и отражает баланс между производством эозинофилов в костном мозге, перемещением из костного мозга в ткани и эозинофилом. апоптоз.Преходящая эозинофилия относительно часто наблюдается в педиатрической популяции и, как правило, клинически незначительна. Однако пациенты с хронической (стойкой) эозинофилией могут иметь спектр клинических последствий, начиная от относительно доброкачественных заболеваний и заканчивая болезненными состояниями, связанными со значительной дисфункцией органов-мишеней и потенциально опасными для жизни последствиями. Определение основной патологии, распространяющей эозинофилию, является важным первым шагом в ведении педиатрической гиперэозинофилии (HE) с целью разработки соответствующей стратегии лечения.В этом обзоре мы обсудим дифференциальный диагноз HE у детей, сосредоточив внимание на этиологии, которая более распространена в педиатрической популяции, и на эпидемиологических различиях между детьми и взрослыми. Кроме того, мы представим направленный подход к диагностической оценке педиатрической ПЭ, выделив некоторые важные красные флажки, которые должны побудить медицинских работников проводить более интенсивное обследование.

Терминология

AEC представляет частоту циркулирующих эозинофилов в периферической крови (в клетках на микролитр [клетки / мкл]).Уровни эозинофилов в периферической крови варьируются в зависимости от возраста, при этом верхние пороговые значения выше у младенцев и детей ясельного возраста по сравнению с подростками и взрослыми (5–7). Однако для большинства детей старше 2 лет значение AEC> 700 клеток / мкл считается ненормально повышенным. Тяжесть эозинофилии условно классифицируется на легкую (AEC от верхнего предела нормы до 1500 клеток / мкл), среднюю (AEC 1500–5000 клеток / мкл) и тяжелую (AEC> 5000 клеток / мкл) (4, 8) . Эозинофилия может быть преходящей, эпизодической или стойкой (хронической).Термин HE был зарезервирован для пациентов с устойчивой эозинофилией крови от умеренной до тяжелой, определяемой как AEC крови ≥1 500 клеток / мкл, полученная как минимум в двух отдельных случаях (интервал ≥1 месяц), или выраженная эозинофилия ткани (4). Тканевый HE можно определить как процент эозинофилов, который превышает 20% от всех ядерных клеток в костном мозге или тканевую инфильтрацию, которую патолог считает обширной (4). В ситуациях, когда эозинофилы непосредственно не наблюдаются в ткани, гистологические доказательства внеклеточного отложения гранулярных белков, происходящих из эозинофилов (например,основной основной белок, пероксидаза эозинофилов или нейротоксин, происходящий из эозинофилов) в ткани также можно использовать в качестве суррогатных маркеров тканевой эозинофилии (9). Наконец, термин гиперэозинофильный синдром (ГЭК) является обобщающим термином, описывающим гетерогенную группу расстройств, которые характеризуются HE и свидетельствуют о повреждении или дисфункции органов-мишеней, непосредственно связанных с тканевой эозинофилией (10). С практической точки зрения по-прежнему важно признать клинически, что проявления эозинофилии со стороны органов-мишеней могут не проявляться при первом обнаружении HE, а у некоторых людей признаки органной дисфункции появляются спустя годы после первоначального проявления HE (11).

Причины гиперэозинофилии у детей

Основной дифференциальный диагноз ПЭ у детей аналогичен таковому у взрослых, за некоторыми заметными исключениями. Детская HE может быть связана с множеством основных этиологий, которые можно прагматично разделить на две основные категории (первичная и вторичная HE) на основе основных механизмов, управляющих экспансией эозинофилов (рисунок)

Дифференциальный диагноз гиперэозинофилии (HE) у детей . Педиатрическая ПЭ может быть разделена на две основные категории (первичная и вторичная) на основе механизмов, лежащих в основе экспансии эозинофилов.Первичная HE возникает в результате аномалий миелоидных и стволовых клеток, которые способствуют размножению клона эозинофилов. Вторичный HE возникает в результате разнообразной группы болезненных состояний, которые стимулируют рост популяции эозинофилов за счет увеличения продукции эозинофилопоэтических цитокинов (IL-3, IL-5 и GM-CSF). АБЛА, аллергический бронхолегочный аспергиллез; ВИЧ, вирус иммунодефицита человека; НПВП, нестероидные противовоспалительные препараты; ПЛАТЬЕ, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами; EoE, эозинофильный эзофагит; ЭГИД, эозинофильное заболевание желудочно-кишечного тракта; ВЗК, воспалительное заболевание кишечника; STAT3, преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3, DOCK8, выделитель цитокинеза 8; LRBA, липополисахарид-чувствительный-бежевый-подобный якорь; WAS — синдром Вискотта-Олдрича; IPEX, иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный синдром; АЛПС, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром; ЭГПА, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом; СКВ, системная красная волчанка, РТПХ, трансплантат против.болезнь хозяина.

Первичный (клональный) HE

Первичный HE возникает в результате аномалий в компартменте костного мозга, которые способствуют размножению клона эозинофилов. При этих расстройствах эозинофилы представляют собой преобладающий тип клеток или одну из нескольких линий пролиферирующих клеток. Основные причины HE включают миелоидные новообразования и новообразования стволовых клеток, которые вместе сгруппированы в категорию миелопролиферативных HE / HES (M-HE или M-HES) (10). Эта группа расстройств включает как окончательные, так и предполагаемые эозинофильные миелопролиферативные новообразования, включая гематопоэтические новообразования с эозинофилией, возникающие в результате слияния генов или мутаций, приводящих к конститутивной активации онкогенных рецепторов тирозинкиназ, таких как PDGFRA, PDGFRB, лейстукеемия, лейстукемия, лейкоземия FGFR1. клеточный лейкоз, миелодиспластические синдромы и системный мастоцитоз.Первичные причины ПЭ составляют меньшинство случаев ПЭ у детей (12, 13).

Вторичный (реактивный) HE

Вторичный (или реактивный) HE возникает в результате болезненных состояний, которые стимулируют поликлональную экспансию эозинофилов, обычно за счет увеличения производства цитокинов, таких как IL-3, IL-5 и GM-CSF, которые способствуют увеличение продукции и выживаемости эозинофилов (14). Большинство случаев ПЭ у детей имеет вторичную этиологию.

Инфекция

Нормальные иммунологические реакции на определенные инфекционные патогены остаются одной из наиболее частых причин вторичной ПЭ у детей во всем мире.В частности, инвазивные гельминтозные инфекции (стронгилоидоз, шистосомоз, анкилостомоз, филяриатоз, аскаридоз, токсокароз и трихинеллез) могут вызывать выраженную эозинофилию на ранних этапах инфицирования, когда личинки мигрируют через ткани (15). Некоторые паразиты являются эндемичными во всем мире, и их следует учитывать у всех детей с эозинофилией, независимо от их путешествий или истории заражения. Например, Strongyloides stercoralis эндемичен в районах с жарким влажным климатом (включая юго-восток США) и может напрямую проникать через кожу при контакте с почвой или водой, загрязненной фекалиями человека (15).У этого паразита может быть долгий латентный период в несколько лет между первоначальным воздействием и развитием симптомов, поэтому инфекцию можно легко пропустить, если врач не будет регулярно проверять эту инфекцию (16). Toxocara canis и cati (этиологические причины висцеральной мигрирующей личинки) также являются эндемичными во всем мире и могут попадать в организм с почвой или продуктами питания, загрязненными фекалиями собак или кошек (15). Токсокароз непропорционально поражает педиатрическое население, особенно детей раннего возраста, учитывая их антисанитарные привычки при приеме пищи (15, 17, 18).Этого паразита следует рассматривать у любого маленького ребенка с HE, особенно если у ребенка в анамнезе есть pica, поскольку эти дети подвергаются повышенному риску проглатывания зараженной почвы (17, 18). Негельминтные инфекции также могут вызывать ПЭ у детей. Заражение чесоточным клещом следует рассматривать у детей с сопутствующей кожной зудящей сыпью (19). Грибковая этиология, включая аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА), который наблюдается у детей с хроническими заболеваниями легких (астма, муковисцидоз), и диссеминированные инфекции кокцидиоидомикоза и гистоплазмоза, могут вызывать ПЭ (20–23).Наконец, ВИЧ — редкая причина HE в педиатрической популяции, и его следует рассматривать у пациентов с необъяснимой HE и факторами риска (24–26). Примечательно, что протозойные паразиты, которые часто поражают педиатрическую популяцию ( Giardia, Cryptosporidium, Entamoeba ), как правило, не продуцируют периферическую HE (3, 15).

Иммунные расстройства

Атопическая болезнь (экзема, аллергический ринит, астма) является частой причиной легкой или умеренной эозинофилии в педиатрической популяции, и меньшая часть этих пациентов может соответствовать критериям HE.Однако наличие тяжелой стойкой эозинофилии (т.е. эозинофилов> 5000 / мкл) маловероятно вторично по отношению к атопии и требует дополнительной оценки по поводу другой этиологии. Важно отметить, что несколько синдромов иммунодефицита (дефицит преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 [STAT3], дефицит выделителя цитокинеза 8 [DOCK8], дефицит липополисахарид-зависимого бежевого якоря [LRBA], синдром Вискотта-Олдрича [WAS] и нарушение иммунной регуляции, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный [IPEX] синдром) в детском возрасте с атопией, повышенным уровнем IgE и эозинофилией периферической крови (27).Следовательно, у любого педиатрического пациента с HE и атопией должен быть получен тщательный инфекционный анамнез (с акцентом на частоту и этиологию инфекций). Другие иммунодефициты, которые могут проявляться при HE в педиатрической популяции, включают аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (ALPS) и синдром Оменна, связанный с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (27).

Гиперчувствительность к лекарствам

Реакции гиперчувствительности к лекарствам также являются частой причиной ПЭ у детей. Антибиотики (особенно пенициллины, цефалоспорины и ванкомицин), НПВП и противоэпилептические препараты обычно считаются причинами эозинофилии, но почти любое лекарство, отпускаемое по рецепту или без рецепта, лечебное средство на травах или пищевая добавка может быть триггером (16, 28, 29).Временная взаимосвязь между началом приема препарата и развитием эозинофилии помогает идентифицировать лекарственную реакцию, хотя латентный период между воздействием препарата и эозинофилией может варьироваться от дней до месяцев. Примечательно, что лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) является потенциально опасной для жизни реакцией системной гиперчувствительности, связанной с периферической ПЭ, которая обычно проявляется после латентного периода в 2-8 недель между воздействием препарата и клиническими проявлениями (лихорадка, недомогание, лимфаденопатия, повышенные ферменты печени и болезненная кожная сыпь, которая может прогрессировать до эксфолиативного дерматита) (30).

Желудочно-кишечные расстройства

Эозинофильный эзофагит (EoE) также является частой причиной HE в детской возрастной группе. Этот диагноз часто можно пропустить, если не собрать соответствующий анамнез. Первичные симптомы EoE меняются с возрастом: у более молодых пациентов возникают трудности с кормлением, частая рвота, отказ от пищи / выборочное питание и нарушение нормального развития (31). По мере того, как эти дети становятся старше, жалобы на боли в животе и дисфагию усиливаются, и у подростков могут развиваться пищевые непроходимости.Другие первичные эозинофильные расстройства желудочно-кишечного тракта (эозинофильные желудочно-кишечные заболевания) также могут вызывать HE у детей, хотя эти расстройства встречаются реже, чем EoE. Кроме того, воспалительное заболевание кишечника может быть связано с периферической эозинофилией.

Новообразования

Лимфоцитарный вариант HE / HES (L-HE или L-HES) — это категория заболеваний, характеризующихся наличием клональной или аберрантной популяции лимфоцитов, продуцирующих цитокины, которые способствуют выработке эозинофилов и их выживанию (10).В эту категорию входят лимфоидные новообразования, некоторые из которых чаще встречаются у детей (например, пре-В-клеточный острый лимфобластный лейкоз [ОЛЛ]). ОЛЛ может проявляться ПЭ у детей, в некоторых случаях за несколько месяцев до выявления основного злокачественного новообразования (32, 33). В этих ситуациях эозинофилы не являются частью неопластического клона и представляют собой вторичный ответ на злокачественное новообразование.

Аутоиммунные расстройства

Менее распространенная этиология вторичной ПЭ у детей включает ревматологические заболевания.Примечательно, что эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (EGPA, ранее называвшийся синдромом Чурга-Стросса) представляет собой потенциально опасный для жизни васкулит, редко встречающийся в педиатрической популяции, и обычно ассоциируется с умеренной или тяжелой эозинофилией периферической крови, аллергическим ринитом и астмой. Наиболее часто поражаются легкие и кожа, хотя это заболевание может поражать практически любую систему органов, включая сердечно-сосудистую, желудочно-кишечную, почечную и центральную нервную систему (34).К другим аутоиммунным заболеваниям, связанным с HE у детей, относятся системная красная волчанка, дерматомиозит и воспалительный артрит.

Другое

Надпочечниковая недостаточность связана с эозинофилией, возможно, из-за потери эндогенных глюкокортикоидов. Другие вторичные причины HE, которые следует учитывать в определенных клинических ситуациях, включают болезнь «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, отторжение трансплантата твердых органов и серповидно-клеточную анемию.

Эпидемиология

Общая распространенность HE в педиатрической популяции остается неизвестной, поскольку популяционных исследований не проводилось. Несколько ретроспективных когортных исследований были сосредоточены на характеристике HE среди взрослого населения (12, 35). Однако в педиатрической литературе мало данных по этому вопросу, которые в основном состоят из сообщений об отдельных случаях и небольшого числа серий случаев (36–38). Следовательно, существует очень мало данных относительно клинической картины, лежащей в основе этиологии и прогноза HE в педиатрической популяции, а также того, как она может отличаться от взрослой популяции.Недавно Willams et al . опубликовали крупнейший ретроспективный когортный анализ, в котором сравнивали детей и взрослых с ПЭ. В исследовании участвовал 291 пациент (37 детей, 254 взрослых), которые обратились в Национальные институты здравоохранения для оценки необъяснимой HE в период с 1994 по 2012 год (12). Наиболее частым диагнозом в обеих группах пациентов был идиопатический ГЭК (46% детей и 47% взрослых). Вторичная причина HE была выявлена ​​только у 14% детей по сравнению с 10% взрослых, при этом наиболее распространенной этиологией в обеих популяциях была гельминтная инфекция.Примечательно, что все гельминтозы в детской когорте были видов Toxocara по сравнению с отсутствием во взрослой когорте, что свидетельствует о повышенном подозрении на инфекцию Toxocara у детей с HE. Первичный иммунодефицит чаще отмечался в педиатрической когорте по сравнению с взрослой, хотя количество случаев все еще было ограниченным (2/37 случаев в детской когорте против 1/254 случаев во взрослой когорте). У пациентов, которые соответствовали критериям ГЭК, заметные различия в исходных характеристиках в педиатрической популяции включали преобладание мужчин, более высокие медианные пиковые уровни AEC и более высокие медианные уровни витамина B12 в сыворотке.Нарушения перестройки клональных Т-клеточных рецепторов были чрезмерно представлены во взрослой популяции. Клинические проявления были относительно схожими между двумя когортами, за исключением повышенного вовлечения желудочно-кишечного тракта у детей и повышенного вовлечения легких во взрослой когорте. Хотя средний пик AEC был почти вдвое выше в педиатрической когорте, смертность была низкой и аналогичной таковой во взрослой когорте. Учитывая, что это исследование было составлено из одноцентрового специализированного специализированного центра (NIH), в исследуемой популяции, вероятно, будет существовать систематическая ошибка направления, что, таким образом, может не полностью отражать истинную эпидемиологию педиатрической HE в общей популяции.Xiaohong и др. . завершили ретроспективный анализ этиологии HE у 88 детей, госпитализированных в Детскую больницу медицинского факультета Чжэцзянского университета в Китае в период с 2009 по 2015 гг. (13). Наиболее частая выявленная этиология была инфекционной (наиболее часто встречались паразитарные инфекции), затем следовали аллергия и EGID. В исследуемой группе также отмечены иммунодефицит, гематологические новообразования и EGPA. Ограниченное количество опубликованных данных об эпидемиологии и прогнозе ПЭ у детей не позволяет сделать окончательные выводы; следовательно, остается очевидная необходимость завершения дополнительных исследований в этой области.

Клиническая оценка

Определение основного механизма распространения эозинофилии у ребенка является важным первым шагом в лечении педиатрической ПЭ, поскольку эффективная терапия зависит от знания того, нацелено ли нацеливание на сами эозинофилы или на вторичное состояние, которое стимулирует выработку эозинофилов. Учитывая широкую дифференциацию для педиатрической ПЭ, необходим систематический диагностический подход.

В общем, степень эозинофилии редко бывает полезной для определения основной причины эозинофилии, за исключением крайних значений спектра AEC (например,стойкая легкая эозинофилия [500–1 500 Eos / мкл] более вероятна при атопическом заболевании; тяжелая эозинофилия [≥100 000 Eos / мкл] с большей вероятностью вызвана миелоидным новообразованием) (16, 39). Хотя большое внимание уделяется классификации пациентов на основе уровней AEC в крови, дисфункция органов в конечном итоге вызвана инфильтрацией активированных эозинофилов в ткань, что не всегда отражается сопутствующим увеличением AEC (16, 21). И наоборот, пациенты с заметно повышенным уровнем эозинофилов в периферической крови могут иметь незначительные клинические симптомы или их отсутствие (40).Следовательно, наиболее важным шагом в первоначальной оценке ребенка с ПЭ является оценка наличия и степени симптомов заболевания, включая признаки поражения тканей / органов. Срочность оценки зависит от остроты симптомов заболевания, типа пораженной ткани / органа и степени дисфункции органа.

Анамнез

Все дети с ПЭ должны пройти тщательный анамнез для устранения симптомов, указывающих на возможное поражение органов, предшествующий медицинский анамнез, воздействия (диета, путешествия, лекарства) и предшествующий подсчет эозинофилов.Симптомы, которые могут указывать на поражение конкретной системы органов, включают лихорадку, потерю веса, усталость, кожную сыпь, заложенность носа, свистящее дыхание, кашель, одышку, боль в груди, дисфагию, рвоту, потерю аппетита, боль в животе, диарею и артралгии / миалгии. Анамнез болезни, такой как рецидивирующие инфекции, атопия, воспалительное заболевание кишечника, предшествующие злокачественные новообразования или неспособность к развитию, также может быть важным при рассмотрении дифференциального диагноза. Диетический анамнез должен включать в себя риск употребления сырого или недоваренного мяса, особенно мяса дичи, которое может увеличить риск трихинеллеза.Проглатывание фруктов, овощей или почвы (например, ребенка с pica), возможно, загрязненной фекалиями собак или кошек, может быть фактором риска развития токсокароза. Путешествие в эндемичные по паразитам районы также может указывать на риск другой паразитарной этиологии. Однако, как отмечалось выше, отсутствие поездок или определенные факторы риска не обязательно устраняют паразитарную инфекцию, поскольку некоторые гельминты являются эндемичными во всем мире и могут иметь длительные латентные периоды (например, Strongyloides ). Воздействие лекарств также важно оценивать, особенно у тех детей, которые регулярно принимают лекарства и, следовательно, имеют постоянное воздействие.Наконец, часто бывает полезно просмотреть предыдущие данные AEC, если таковые имеются. Хроническая ПЭ при отсутствии симптомов обнадеживает и предполагает, что обследование может быть выполнено менее срочно, если в остальном ребенок здоров. При анализе тенденций AEC важно помнить, что несколько факторов могут временно снижать количество эозинофилов (например, стероиды, бактериальные или вирусные инфекции), вызывая появление нарастающей и ослабевающей эозинофилии.

Диагностическое обследование

Все дети, соответствующие диагностическим критериям ПЭ (т.например, AEC в крови ≥1,500 клеток / мкл по крайней мере в 2 отдельных случаях [интервал ≥1 месяц] или выраженная тканевая эозинофилия) или эозинофилия от умеренной до тяжелой с симптомами болезни должны пройти первоначальную диагностическую оценку, чтобы попытаться определить основную этиологию (Фигура ). При каждом посещении следует проводить тщательный медицинский осмотр, отмечая любую лихорадку, заложенность носа, аномальные или пониженные звуки легких, кожную сыпь, болезненность живота, гепатоспленомегалию, лимфаденопатию или покраснение / отек суставов.Лабораторная оценка должна включать полный анализ крови с дифференцировкой для оценки отклонений в других линиях клеток крови. Мазок периферической крови должен быть рассмотрен для оценки бластов лейкоцитов или других дискразий крови, которые могут указывать на первичное гематологическое заболевание. При обнаружении бластов показана ЛДГ, мочевая кислота и консультация гематолога / онколога. Обследование костного мозга (аспирация и биопсия) следует рассматривать у любого ребенка, первоначальная оценка которого не демонстрирует четкой вторичной этиологии, и остается возможной первичная гематологическая причина эозинофилии.Кроме того, исследование костного мозга подходит для любого остро больного ребенка с определенным поражением органов и без четкого основного диагноза, детям с количеством эозинофилов> 100000 эозинофилов / мкл или детям с аномальными признаками в мазке периферической крови (незрелая или диспластическая белая кровь. клетки, тромбоцитопения или необъяснимая анемия). Химический анализ сыворотки, креатинин и анализ мочи должны быть завершены для оценки доказательств поражения почек или мочевого пузыря. Аномальный химический состав сыворотки также может указывать на лежащую в основе надпочечниковую недостаточность.Также должны быть получены функциональные пробы печени (для определения поражения печени) и уровни сердечного тропонина (для доказательства субклинического заболевания миокарда). Пациентов с повышенным уровнем тропонина следует дополнительно обследовать с помощью электрокардиографии и эхокардиографии. Уровень B12 в сыворотке должен быть получен в качестве скринингового маркера миелопролиферативных новообразований и аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (АЛПС). Триптазу сыворотки можно получить для скрининга на системный мастоцитоз. Тестирование стула на яйцеклетки и паразиты, а также серологическое тестирование на эндемичных паразитов также должно проводиться в плановом порядке ( Strongyloides, Toxocara, Trichenella ).Показания к дополнительному тестированию на паразитов обычно определяются воздействием (диета, путешествия). Для оценки поражения легких необходимо выполнить рентгенографию грудной клетки. Наконец, у пациентов с рецидивирующими инфекциями, лимфаденопатией и / или гепатоспленомегалией в анамнезе проточная цитометрия для оценки субпопуляций лимфоцитов и уровней иммуноглобулинов может быть направлена ​​на скрининг на клональность лимфоцитов и селективную недостаточность лимфоцитов и иммуноглобулинов. Кроме того, исследования реаранжировки Т-клеточного рецептора могут быть полезны для получения доказательств олигоклональности в компартменте лимфоцитов.Наконец, в зависимости от факторов риска может быть показано тестирование на ВИЧ.

Диагностический подход к ребенку с необъяснимой гиперэозинофилией (HE) и / или эозинофилией от умеренной до тяжелой с клиническими проявлениями. Что касается симптомов / результатов лабораторных исследований, которые должны побудить медицинских работников проводить более тщательную оценку, они отмечены красным флажком. СОЭ, скорость оседания эритроцитов; CRP, C-реактивный белок; ЛДГ, лактатдегидрогеназа.

Для тех, у кого вышеупомянутая оценка ничем не примечательна и не имеет признаков поражения органов, повторный скрининг с общим анализом крови с дифференциалом каждые 2–6 месяцев для мониторинга уровней AEC является разумным подходом.Если AEC остается стабильным, а ребенок остается здоровым, целесообразно повторять вышеуказанное тестирование с 12-месячными интервалами. Развитие новых симптомов или учащение AEC должно потребовать более немедленной переоценки.

Исключения для остро больного ребенка с эозинофилией

Любой ребенок с симптомами острого заболевания (лихорадка, признаки дисфункции органов-мишеней) и необъяснимой эозинофилией или ребенок с чрезвычайно высоким количеством эозинофилов в крови (≥20 000 Eos / мкл) требует госпитализации для немедленной оценки, чтобы определить первопричину.Примечательно, что бактериальные и вирусные инфекции обычно вызывают снижение количества эозинофилов в крови, поэтому сочетание лихорадки и эозинофилии является важным сигналом тревоги, который должен побудить к рассмотрению других этиологий (15). Независимо от основной этиологии потенциальные осложнения, связанные с инфильтрацией эозинофилов в ткани, аналогичны (16). Наиболее серьезными осложнениями, связанными с HE, являются повреждение миокарда (например, миокардит), поражение легких и неврологическое поражение.Осколочные кровоизлияния и повышенные уровни тропонина в сыворотке указывают на поражение сердца. Дыхательная недостаточность с легочными инфильтратами указывает на поражение легких. Неврологические проявления HE включают энцефалопатию, сенсорную полинейропатию и инфаркт головного мозга. Если существуют доказательства, позволяющие подозревать, что острое заболевание или органная дисфункция являются вторичными по отношению к инфильтрации тканевых эозинофилов, показана срочная терапия, направленная на снижение эозинофилии (т. Е. Высокие дозы глюкокортикоидов) (10).Пациенты с потенциальным воздействием Strongyloides должны получать сопутствующую эмпирическую терапию ивермектином для предотвращения синдрома гиперинфекции, ассоциированного с кортикостероидами. В большинстве ситуаций диагностические лабораторные исследования для определения основной этиологии эозинофилии должны проводиться до начала срочной эмпирической терапии, но не следует откладывать лечение в ожидании результатов этих исследований.

Выводы

Данных, посвященных ПЭ у детей, мало, и нам по-прежнему предстоит многое узнать о различиях между ПЭ у взрослых и детей.Оценка HE у детей может быть сложной задачей, учитывая широкий дифференциальный диагноз и широкий спектр клинических последствий, которые включают саморазрешающиеся подъемы AEC и опасные для жизни расстройства. Учитывая широкий дифференциальный диагноз ПЭ, по-прежнему важно систематически подходить к диагностической оценке необъяснимой ПЭ у детей.

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Заявление о конфликте интересов

PF получила гранты от Национальных институтов здравоохранения, работала консультантом Genentech, Inc. и получала финансирование исследований от Knopp Biosciences, LLC. Оставшийся автор заявляет, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сноски

Финансирование. Эта работа была поддержана грантами NIH R01AI130033 (PF) и T32 AI060515-14 (JS).

Ссылки

Подход к оценке стойкой гиперэозинофилии у педиатрических пациентов

Front Immunol. 2018; 9: 1944.

Отделение аллергии и иммунологии, Отделение педиатрии, Медицинский центр детской больницы Цинциннати, Медицинский колледж Университета Цинциннати, Цинциннати, Огайо, США

Отредактировал: Жозиан Саббадини Невес, Федеральный университет Рио-де-Жанейро , Бразилия

Рецензент: Оскар А.Haas, St. Anna Kinderkrebsforschung, Детский онкологический научно-исследовательский институт, Австрия; Меган Энн Купер, Вашингтонский университет в Сент-Луисе, США

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Молекулярный врожденный иммунитет» журнала «Границы в иммунологии»

Поступила 28 июня 2018 г .; Принято 7 августа 2018 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой.Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Abstract

Гипереозинофилия (HE) в настоящее время определяется по абсолютному количеству эозинофилов (AEC) периферической крови ≥1 500 клеток / мкл. Хотя легкая эозинофилия крови (AEC 500–1 500 клеток / мкл) наблюдается относительно часто в педиатрической популяции, стойкая HE встречается редко и требует дополнительной клинической оценки.В то время как клинические проявления и лежащая в их основе этиология HE у взрослых хорошо изучены, данных о HE у детей очень мало. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что между HE взрослых и детей, вероятно, существует много общего, но между этими популяциями остаются некоторые важные различия. Оценка HE у детей может быть сложной задачей, учитывая широкий дифференциальный диагноз, который включает первичные гематологические нарушения и вторичную эозинофилию, при которых повышенные уровни эозинофилов усиливаются болезненными состояниями, которые способствуют выработке эозинофилов и их выживанию.В зависимости от основной этиологии клинические проявления могут варьироваться от доброкачественных, саморазрешающихся повышений AEC до опасных для жизни расстройств с потенциалом значительного повреждения органов-мишеней. Учитывая широкий дифференциальный диагноз ПЭ, по-прежнему важно систематически подходить к оценке необъяснимой ПЭ у детей. В этом обзоре будет обсуждаться дифференциальный диагноз педиатрической ПЭ с выделением этиологии, которая более распространена в педиатрической популяции. Кроме того, будет представлено краткое изложение эпидемиологии педиатрической HE с акцентом на некоторые различия, существующие между педиатрической и взрослой HE.Наконец, будет обсужден направленный подход к диагностической оценке детей с ПЭ.

Ключевые слова: дети, эозинофилы, гиперэозинофилия, дифференциальный диагноз, эпидемиология, диагностическое тестирование

Введение

Эозинофилы — это окончательно дифференцированные гранулоциты, играющие важную роль в врожденной иммунной функции, ремоделировании и восстановлении тканей, а также в патогенезе заболеваний (1). Уровень эозинофилов в периферическом кровообращении строго регулируется, при этом эозинофилы составляют лишь небольшую часть (обычно <5–6%) популяции циркулирующих лейкоцитов.Хотя обычно эозинофилы оцениваются в периферической крови, это в первую очередь клетки, обитающие в тканях (2). В нормальных гомеостатических условиях подавляющее большинство эозинофилов покидает кровообращение и мигрирует в определенные ткани, где они могут находиться в течение нескольких недель. Желудочно-кишечный тракт служит крупнейшим тканевым резервуаром для эозинофилов, где эти клетки обычно присутствуют в ткани слизистой оболочки от желудка до толстой кишки (3, 4). Эозинофилия, обозначаемая повышенным абсолютным количеством эозинофилов (AEC) в крови, может быть вызвана рядом важных болезненных состояний у детей и отражает баланс между производством эозинофилов в костном мозге, перемещением из костного мозга в ткани и эозинофилом. апоптоз.Преходящая эозинофилия относительно часто наблюдается в педиатрической популяции и, как правило, клинически незначительна. Однако пациенты с хронической (стойкой) эозинофилией могут иметь спектр клинических последствий, начиная от относительно доброкачественных заболеваний и заканчивая болезненными состояниями, связанными со значительной дисфункцией органов-мишеней и потенциально опасными для жизни последствиями. Определение основной патологии, распространяющей эозинофилию, является важным первым шагом в ведении педиатрической гиперэозинофилии (HE) с целью разработки соответствующей стратегии лечения.В этом обзоре мы обсудим дифференциальный диагноз HE у детей, сосредоточив внимание на этиологии, которая более распространена в педиатрической популяции, и на эпидемиологических различиях между детьми и взрослыми. Кроме того, мы представим направленный подход к диагностической оценке педиатрической ПЭ, выделив некоторые важные красные флажки, которые должны побудить медицинских работников проводить более интенсивное обследование.

Терминология

AEC представляет частоту циркулирующих эозинофилов в периферической крови (в клетках на микролитр [клетки / мкл]).Уровни эозинофилов в периферической крови варьируются в зависимости от возраста, при этом верхние пороговые значения выше у младенцев и детей ясельного возраста по сравнению с подростками и взрослыми (5–7). Однако для большинства детей старше 2 лет значение AEC> 700 клеток / мкл считается ненормально повышенным. Тяжесть эозинофилии условно классифицируется на легкую (AEC от верхнего предела нормы до 1500 клеток / мкл), среднюю (AEC 1500–5000 клеток / мкл) и тяжелую (AEC> 5000 клеток / мкл) (4, 8) . Эозинофилия может быть преходящей, эпизодической или стойкой (хронической).Термин HE был зарезервирован для пациентов с устойчивой эозинофилией крови от умеренной до тяжелой, определяемой как AEC крови ≥1 500 клеток / мкл, полученная как минимум в двух отдельных случаях (интервал ≥1 месяц), или выраженная эозинофилия ткани (4). Тканевый HE можно определить как процент эозинофилов, который превышает 20% от всех ядерных клеток в костном мозге или тканевую инфильтрацию, которую патолог считает обширной (4). В ситуациях, когда эозинофилы непосредственно не наблюдаются в ткани, гистологические доказательства внеклеточного отложения гранулярных белков, происходящих из эозинофилов (например,основной основной белок, пероксидаза эозинофилов или нейротоксин, происходящий из эозинофилов) в ткани также можно использовать в качестве суррогатных маркеров тканевой эозинофилии (9). Наконец, термин гиперэозинофильный синдром (ГЭК) является обобщающим термином, описывающим гетерогенную группу расстройств, которые характеризуются HE и свидетельствуют о повреждении или дисфункции органов-мишеней, непосредственно связанных с тканевой эозинофилией (10). С практической точки зрения по-прежнему важно признать клинически, что проявления эозинофилии со стороны органов-мишеней могут не проявляться при первом обнаружении HE, а у некоторых людей признаки органной дисфункции появляются спустя годы после первоначального проявления HE (11).

Причины гиперэозинофилии у детей

Основной дифференциальный диагноз ПЭ у детей аналогичен таковому у взрослых, за некоторыми заметными исключениями. Детская HE может быть связана с множеством основных этиологий, которые можно прагматично разделить на две основные категории (первичная и вторичная HE) на основе основных механизмов, управляющих экспансией эозинофилов (рисунок)

Дифференциальный диагноз гиперэозинофилии (HE) у детей . Педиатрическая ПЭ может быть разделена на две основные категории (первичная и вторичная) на основе механизмов, лежащих в основе экспансии эозинофилов.Первичная HE возникает в результате аномалий миелоидных и стволовых клеток, которые способствуют размножению клона эозинофилов. Вторичный HE возникает в результате разнообразной группы болезненных состояний, которые стимулируют рост популяции эозинофилов за счет увеличения продукции эозинофилопоэтических цитокинов (IL-3, IL-5 и GM-CSF). АБЛА, аллергический бронхолегочный аспергиллез; ВИЧ, вирус иммунодефицита человека; НПВП, нестероидные противовоспалительные препараты; ПЛАТЬЕ, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами; EoE, эозинофильный эзофагит; ЭГИД, эозинофильное заболевание желудочно-кишечного тракта; ВЗК, воспалительное заболевание кишечника; STAT3, преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3, DOCK8, выделитель цитокинеза 8; LRBA, липополисахарид-чувствительный-бежевый-подобный якорь; WAS — синдром Вискотта-Олдрича; IPEX, иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный синдром; АЛПС, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром; ЭГПА, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом; СКВ, системная красная волчанка, РТПХ, трансплантат против.болезнь хозяина.

Первичный (клональный) HE

Первичный HE возникает в результате аномалий в компартменте костного мозга, которые способствуют размножению клона эозинофилов. При этих расстройствах эозинофилы представляют собой преобладающий тип клеток или одну из нескольких линий пролиферирующих клеток. Основные причины HE включают миелоидные новообразования и новообразования стволовых клеток, которые вместе сгруппированы в категорию миелопролиферативных HE / HES (M-HE или M-HES) (10). Эта группа расстройств включает как окончательные, так и предполагаемые эозинофильные миелопролиферативные новообразования, включая гематопоэтические новообразования с эозинофилией, возникающие в результате слияния генов или мутаций, приводящих к конститутивной активации онкогенных рецепторов тирозинкиназ, таких как PDGFRA, PDGFRB, лейстукеемия, лейстукемия, лейкоземия FGFR1. клеточный лейкоз, миелодиспластические синдромы и системный мастоцитоз.Первичные причины ПЭ составляют меньшинство случаев ПЭ у детей (12, 13).

Вторичный (реактивный) HE

Вторичный (или реактивный) HE возникает в результате болезненных состояний, которые стимулируют поликлональную экспансию эозинофилов, обычно за счет увеличения производства цитокинов, таких как IL-3, IL-5 и GM-CSF, которые способствуют увеличение продукции и выживаемости эозинофилов (14). Большинство случаев ПЭ у детей имеет вторичную этиологию.

Инфекция

Нормальные иммунологические реакции на определенные инфекционные патогены остаются одной из наиболее частых причин вторичной ПЭ у детей во всем мире.В частности, инвазивные гельминтозные инфекции (стронгилоидоз, шистосомоз, анкилостомоз, филяриатоз, аскаридоз, токсокароз и трихинеллез) могут вызывать выраженную эозинофилию на ранних этапах инфицирования, когда личинки мигрируют через ткани (15). Некоторые паразиты являются эндемичными во всем мире, и их следует учитывать у всех детей с эозинофилией, независимо от их путешествий или истории заражения. Например, Strongyloides stercoralis эндемичен в районах с жарким влажным климатом (включая юго-восток США) и может напрямую проникать через кожу при контакте с почвой или водой, загрязненной фекалиями человека (15).У этого паразита может быть долгий латентный период в несколько лет между первоначальным воздействием и развитием симптомов, поэтому инфекцию можно легко пропустить, если врач не будет регулярно проверять эту инфекцию (16). Toxocara canis и cati (этиологические причины висцеральной мигрирующей личинки) также являются эндемичными во всем мире и могут попадать в организм с почвой или продуктами питания, загрязненными фекалиями собак или кошек (15). Токсокароз непропорционально поражает педиатрическое население, особенно детей раннего возраста, учитывая их антисанитарные привычки при приеме пищи (15, 17, 18).Этого паразита следует рассматривать у любого маленького ребенка с HE, особенно если у ребенка в анамнезе есть pica, поскольку эти дети подвергаются повышенному риску проглатывания зараженной почвы (17, 18). Негельминтные инфекции также могут вызывать ПЭ у детей. Заражение чесоточным клещом следует рассматривать у детей с сопутствующей кожной зудящей сыпью (19). Грибковая этиология, включая аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА), который наблюдается у детей с хроническими заболеваниями легких (астма, муковисцидоз), и диссеминированные инфекции кокцидиоидомикоза и гистоплазмоза, могут вызывать ПЭ (20–23).Наконец, ВИЧ — редкая причина HE в педиатрической популяции, и его следует рассматривать у пациентов с необъяснимой HE и факторами риска (24–26). Примечательно, что протозойные паразиты, которые часто поражают педиатрическую популяцию ( Giardia, Cryptosporidium, Entamoeba ), как правило, не продуцируют периферическую HE (3, 15).

Иммунные расстройства

Атопическая болезнь (экзема, аллергический ринит, астма) является частой причиной легкой или умеренной эозинофилии в педиатрической популяции, и меньшая часть этих пациентов может соответствовать критериям HE.Однако наличие тяжелой стойкой эозинофилии (т.е. эозинофилов> 5000 / мкл) маловероятно вторично по отношению к атопии и требует дополнительной оценки по поводу другой этиологии. Важно отметить, что несколько синдромов иммунодефицита (дефицит преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 [STAT3], дефицит выделителя цитокинеза 8 [DOCK8], дефицит липополисахарид-зависимого бежевого якоря [LRBA], синдром Вискотта-Олдрича [WAS] и нарушение иммунной регуляции, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный [IPEX] синдром) в детском возрасте с атопией, повышенным уровнем IgE и эозинофилией периферической крови (27).Следовательно, у любого педиатрического пациента с HE и атопией должен быть получен тщательный инфекционный анамнез (с акцентом на частоту и этиологию инфекций). Другие иммунодефициты, которые могут проявляться при HE в педиатрической популяции, включают аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (ALPS) и синдром Оменна, связанный с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (27).

Гиперчувствительность к лекарствам

Реакции гиперчувствительности к лекарствам также являются частой причиной ПЭ у детей. Антибиотики (особенно пенициллины, цефалоспорины и ванкомицин), НПВП и противоэпилептические препараты обычно считаются причинами эозинофилии, но почти любое лекарство, отпускаемое по рецепту или без рецепта, лечебное средство на травах или пищевая добавка может быть триггером (16, 28, 29).Временная взаимосвязь между началом приема препарата и развитием эозинофилии помогает идентифицировать лекарственную реакцию, хотя латентный период между воздействием препарата и эозинофилией может варьироваться от дней до месяцев. Примечательно, что лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) является потенциально опасной для жизни реакцией системной гиперчувствительности, связанной с периферической ПЭ, которая обычно проявляется после латентного периода в 2-8 недель между воздействием препарата и клиническими проявлениями (лихорадка, недомогание, лимфаденопатия, повышенные ферменты печени и болезненная кожная сыпь, которая может прогрессировать до эксфолиативного дерматита) (30).

Желудочно-кишечные расстройства

Эозинофильный эзофагит (EoE) также является частой причиной HE в детской возрастной группе. Этот диагноз часто можно пропустить, если не собрать соответствующий анамнез. Первичные симптомы EoE меняются с возрастом: у более молодых пациентов возникают трудности с кормлением, частая рвота, отказ от пищи / выборочное питание и нарушение нормального развития (31). По мере того, как эти дети становятся старше, жалобы на боли в животе и дисфагию усиливаются, и у подростков могут развиваться пищевые непроходимости.Другие первичные эозинофильные расстройства желудочно-кишечного тракта (эозинофильные желудочно-кишечные заболевания) также могут вызывать HE у детей, хотя эти расстройства встречаются реже, чем EoE. Кроме того, воспалительное заболевание кишечника может быть связано с периферической эозинофилией.

Новообразования

Лимфоцитарный вариант HE / HES (L-HE или L-HES) — это категория заболеваний, характеризующихся наличием клональной или аберрантной популяции лимфоцитов, продуцирующих цитокины, которые способствуют выработке эозинофилов и их выживанию (10).В эту категорию входят лимфоидные новообразования, некоторые из которых чаще встречаются у детей (например, пре-В-клеточный острый лимфобластный лейкоз [ОЛЛ]). ОЛЛ может проявляться ПЭ у детей, в некоторых случаях за несколько месяцев до выявления основного злокачественного новообразования (32, 33). В этих ситуациях эозинофилы не являются частью неопластического клона и представляют собой вторичный ответ на злокачественное новообразование.

Аутоиммунные расстройства

Менее распространенная этиология вторичной ПЭ у детей включает ревматологические заболевания.Примечательно, что эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (EGPA, ранее называвшийся синдромом Чурга-Стросса) представляет собой потенциально опасный для жизни васкулит, редко встречающийся в педиатрической популяции, и обычно ассоциируется с умеренной или тяжелой эозинофилией периферической крови, аллергическим ринитом и астмой. Наиболее часто поражаются легкие и кожа, хотя это заболевание может поражать практически любую систему органов, включая сердечно-сосудистую, желудочно-кишечную, почечную и центральную нервную систему (34).К другим аутоиммунным заболеваниям, связанным с HE у детей, относятся системная красная волчанка, дерматомиозит и воспалительный артрит.

Другое

Надпочечниковая недостаточность связана с эозинофилией, возможно, из-за потери эндогенных глюкокортикоидов. Другие вторичные причины HE, которые следует учитывать в определенных клинических ситуациях, включают болезнь «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, отторжение трансплантата твердых органов и серповидно-клеточную анемию.

Эпидемиология

Общая распространенность HE в педиатрической популяции остается неизвестной, поскольку популяционных исследований не проводилось. Несколько ретроспективных когортных исследований были сосредоточены на характеристике HE среди взрослого населения (12, 35). Однако в педиатрической литературе мало данных по этому вопросу, которые в основном состоят из сообщений об отдельных случаях и небольшого числа серий случаев (36–38). Следовательно, существует очень мало данных относительно клинической картины, лежащей в основе этиологии и прогноза HE в педиатрической популяции, а также того, как она может отличаться от взрослой популяции.Недавно Willams et al . опубликовали крупнейший ретроспективный когортный анализ, в котором сравнивали детей и взрослых с ПЭ. В исследовании участвовал 291 пациент (37 детей, 254 взрослых), которые обратились в Национальные институты здравоохранения для оценки необъяснимой HE в период с 1994 по 2012 год (12). Наиболее частым диагнозом в обеих группах пациентов был идиопатический ГЭК (46% детей и 47% взрослых). Вторичная причина HE была выявлена ​​только у 14% детей по сравнению с 10% взрослых, при этом наиболее распространенной этиологией в обеих популяциях была гельминтная инфекция.Примечательно, что все гельминтозы в детской когорте были видов Toxocara по сравнению с отсутствием во взрослой когорте, что свидетельствует о повышенном подозрении на инфекцию Toxocara у детей с HE. Первичный иммунодефицит чаще отмечался в педиатрической когорте по сравнению с взрослой, хотя количество случаев все еще было ограниченным (2/37 случаев в детской когорте против 1/254 случаев во взрослой когорте). У пациентов, которые соответствовали критериям ГЭК, заметные различия в исходных характеристиках в педиатрической популяции включали преобладание мужчин, более высокие медианные пиковые уровни AEC и более высокие медианные уровни витамина B12 в сыворотке.Нарушения перестройки клональных Т-клеточных рецепторов были чрезмерно представлены во взрослой популяции. Клинические проявления были относительно схожими между двумя когортами, за исключением повышенного вовлечения желудочно-кишечного тракта у детей и повышенного вовлечения легких во взрослой когорте. Хотя средний пик AEC был почти вдвое выше в педиатрической когорте, смертность была низкой и аналогичной таковой во взрослой когорте. Учитывая, что это исследование было составлено из одноцентрового специализированного специализированного центра (NIH), в исследуемой популяции, вероятно, будет существовать систематическая ошибка направления, что, таким образом, может не полностью отражать истинную эпидемиологию педиатрической HE в общей популяции.Xiaohong и др. . завершили ретроспективный анализ этиологии HE у 88 детей, госпитализированных в Детскую больницу медицинского факультета Чжэцзянского университета в Китае в период с 2009 по 2015 гг. (13). Наиболее частая выявленная этиология была инфекционной (наиболее часто встречались паразитарные инфекции), затем следовали аллергия и EGID. В исследуемой группе также отмечены иммунодефицит, гематологические новообразования и EGPA. Ограниченное количество опубликованных данных об эпидемиологии и прогнозе ПЭ у детей не позволяет сделать окончательные выводы; следовательно, остается очевидная необходимость завершения дополнительных исследований в этой области.

Клиническая оценка

Определение основного механизма распространения эозинофилии у ребенка является важным первым шагом в лечении педиатрической ПЭ, поскольку эффективная терапия зависит от знания того, нацелено ли нацеливание на сами эозинофилы или на вторичное состояние, которое стимулирует выработку эозинофилов. Учитывая широкую дифференциацию для педиатрической ПЭ, необходим систематический диагностический подход.

В общем, степень эозинофилии редко бывает полезной для определения основной причины эозинофилии, за исключением крайних значений спектра AEC (например,стойкая легкая эозинофилия [500–1 500 Eos / мкл] более вероятна при атопическом заболевании; тяжелая эозинофилия [≥100 000 Eos / мкл] с большей вероятностью вызвана миелоидным новообразованием) (16, 39). Хотя большое внимание уделяется классификации пациентов на основе уровней AEC в крови, дисфункция органов в конечном итоге вызвана инфильтрацией активированных эозинофилов в ткань, что не всегда отражается сопутствующим увеличением AEC (16, 21). И наоборот, пациенты с заметно повышенным уровнем эозинофилов в периферической крови могут иметь незначительные клинические симптомы или их отсутствие (40).Следовательно, наиболее важным шагом в первоначальной оценке ребенка с ПЭ является оценка наличия и степени симптомов заболевания, включая признаки поражения тканей / органов. Срочность оценки зависит от остроты симптомов заболевания, типа пораженной ткани / органа и степени дисфункции органа.

Анамнез

Все дети с ПЭ должны пройти тщательный анамнез для устранения симптомов, указывающих на возможное поражение органов, предшествующий медицинский анамнез, воздействия (диета, путешествия, лекарства) и предшествующий подсчет эозинофилов.Симптомы, которые могут указывать на поражение конкретной системы органов, включают лихорадку, потерю веса, усталость, кожную сыпь, заложенность носа, свистящее дыхание, кашель, одышку, боль в груди, дисфагию, рвоту, потерю аппетита, боль в животе, диарею и артралгии / миалгии. Анамнез болезни, такой как рецидивирующие инфекции, атопия, воспалительное заболевание кишечника, предшествующие злокачественные новообразования или неспособность к развитию, также может быть важным при рассмотрении дифференциального диагноза. Диетический анамнез должен включать в себя риск употребления сырого или недоваренного мяса, особенно мяса дичи, которое может увеличить риск трихинеллеза.Проглатывание фруктов, овощей или почвы (например, ребенка с pica), возможно, загрязненной фекалиями собак или кошек, может быть фактором риска развития токсокароза. Путешествие в эндемичные по паразитам районы также может указывать на риск другой паразитарной этиологии. Однако, как отмечалось выше, отсутствие поездок или определенные факторы риска не обязательно устраняют паразитарную инфекцию, поскольку некоторые гельминты являются эндемичными во всем мире и могут иметь длительные латентные периоды (например, Strongyloides ). Воздействие лекарств также важно оценивать, особенно у тех детей, которые регулярно принимают лекарства и, следовательно, имеют постоянное воздействие.Наконец, часто бывает полезно просмотреть предыдущие данные AEC, если таковые имеются. Хроническая ПЭ при отсутствии симптомов обнадеживает и предполагает, что обследование может быть выполнено менее срочно, если в остальном ребенок здоров. При анализе тенденций AEC важно помнить, что несколько факторов могут временно снижать количество эозинофилов (например, стероиды, бактериальные или вирусные инфекции), вызывая появление нарастающей и ослабевающей эозинофилии.

Диагностическое обследование

Все дети, соответствующие диагностическим критериям ПЭ (т.например, AEC в крови ≥1,500 клеток / мкл по крайней мере в 2 отдельных случаях [интервал ≥1 месяц] или выраженная тканевая эозинофилия) или эозинофилия от умеренной до тяжелой с симптомами болезни должны пройти первоначальную диагностическую оценку, чтобы попытаться определить основную этиологию (Фигура ). При каждом посещении следует проводить тщательный медицинский осмотр, отмечая любую лихорадку, заложенность носа, аномальные или пониженные звуки легких, кожную сыпь, болезненность живота, гепатоспленомегалию, лимфаденопатию или покраснение / отек суставов.Лабораторная оценка должна включать полный анализ крови с дифференцировкой для оценки отклонений в других линиях клеток крови. Мазок периферической крови должен быть рассмотрен для оценки бластов лейкоцитов или других дискразий крови, которые могут указывать на первичное гематологическое заболевание. При обнаружении бластов показана ЛДГ, мочевая кислота и консультация гематолога / онколога. Обследование костного мозга (аспирация и биопсия) следует рассматривать у любого ребенка, первоначальная оценка которого не демонстрирует четкой вторичной этиологии, и остается возможной первичная гематологическая причина эозинофилии.Кроме того, исследование костного мозга подходит для любого остро больного ребенка с определенным поражением органов и без четкого основного диагноза, детям с количеством эозинофилов> 100000 эозинофилов / мкл или детям с аномальными признаками в мазке периферической крови (незрелая или диспластическая белая кровь. клетки, тромбоцитопения или необъяснимая анемия). Химический анализ сыворотки, креатинин и анализ мочи должны быть завершены для оценки доказательств поражения почек или мочевого пузыря. Аномальный химический состав сыворотки также может указывать на лежащую в основе надпочечниковую недостаточность.Также должны быть получены функциональные пробы печени (для определения поражения печени) и уровни сердечного тропонина (для доказательства субклинического заболевания миокарда). Пациентов с повышенным уровнем тропонина следует дополнительно обследовать с помощью электрокардиографии и эхокардиографии. Уровень B12 в сыворотке должен быть получен в качестве скринингового маркера миелопролиферативных новообразований и аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (АЛПС). Триптазу сыворотки можно получить для скрининга на системный мастоцитоз. Тестирование стула на яйцеклетки и паразиты, а также серологическое тестирование на эндемичных паразитов также должно проводиться в плановом порядке ( Strongyloides, Toxocara, Trichenella ).Показания к дополнительному тестированию на паразитов обычно определяются воздействием (диета, путешествия). Для оценки поражения легких необходимо выполнить рентгенографию грудной клетки. Наконец, у пациентов с рецидивирующими инфекциями, лимфаденопатией и / или гепатоспленомегалией в анамнезе проточная цитометрия для оценки субпопуляций лимфоцитов и уровней иммуноглобулинов может быть направлена ​​на скрининг на клональность лимфоцитов и селективную недостаточность лимфоцитов и иммуноглобулинов. Кроме того, исследования реаранжировки Т-клеточного рецептора могут быть полезны для получения доказательств олигоклональности в компартменте лимфоцитов.Наконец, в зависимости от факторов риска может быть показано тестирование на ВИЧ.

Диагностический подход к ребенку с необъяснимой гиперэозинофилией (HE) и / или эозинофилией от умеренной до тяжелой с клиническими проявлениями. Что касается симптомов / результатов лабораторных исследований, которые должны побудить медицинских работников проводить более тщательную оценку, они отмечены красным флажком. СОЭ, скорость оседания эритроцитов; CRP, C-реактивный белок; ЛДГ, лактатдегидрогеназа.

Для тех, у кого вышеупомянутая оценка ничем не примечательна и не имеет признаков поражения органов, повторный скрининг с общим анализом крови с дифференциалом каждые 2–6 месяцев для мониторинга уровней AEC является разумным подходом.Если AEC остается стабильным, а ребенок остается здоровым, целесообразно повторять вышеуказанное тестирование с 12-месячными интервалами. Развитие новых симптомов или учащение AEC должно потребовать более немедленной переоценки.

Исключения для остро больного ребенка с эозинофилией

Любой ребенок с симптомами острого заболевания (лихорадка, признаки дисфункции органов-мишеней) и необъяснимой эозинофилией или ребенок с чрезвычайно высоким количеством эозинофилов в крови (≥20 000 Eos / мкл) требует госпитализации для немедленной оценки, чтобы определить первопричину.Примечательно, что бактериальные и вирусные инфекции обычно вызывают снижение количества эозинофилов в крови, поэтому сочетание лихорадки и эозинофилии является важным сигналом тревоги, который должен побудить к рассмотрению других этиологий (15). Независимо от основной этиологии потенциальные осложнения, связанные с инфильтрацией эозинофилов в ткани, аналогичны (16). Наиболее серьезными осложнениями, связанными с HE, являются повреждение миокарда (например, миокардит), поражение легких и неврологическое поражение.Осколочные кровоизлияния и повышенные уровни тропонина в сыворотке указывают на поражение сердца. Дыхательная недостаточность с легочными инфильтратами указывает на поражение легких. Неврологические проявления HE включают энцефалопатию, сенсорную полинейропатию и инфаркт головного мозга. Если существуют доказательства, позволяющие подозревать, что острое заболевание или органная дисфункция являются вторичными по отношению к инфильтрации тканевых эозинофилов, показана срочная терапия, направленная на снижение эозинофилии (т. Е. Высокие дозы глюкокортикоидов) (10).Пациенты с потенциальным воздействием Strongyloides должны получать сопутствующую эмпирическую терапию ивермектином для предотвращения синдрома гиперинфекции, ассоциированного с кортикостероидами. В большинстве ситуаций диагностические лабораторные исследования для определения основной этиологии эозинофилии должны проводиться до начала срочной эмпирической терапии, но не следует откладывать лечение в ожидании результатов этих исследований.

Выводы

Данных, посвященных ПЭ у детей, мало, и нам по-прежнему предстоит многое узнать о различиях между ПЭ у взрослых и детей.Оценка HE у детей может быть сложной задачей, учитывая широкий дифференциальный диагноз и широкий спектр клинических последствий, которые включают саморазрешающиеся подъемы AEC и опасные для жизни расстройства. Учитывая широкий дифференциальный диагноз ПЭ, по-прежнему важно систематически подходить к диагностической оценке необъяснимой ПЭ у детей.

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Заявление о конфликте интересов

PF получила гранты от Национальных институтов здравоохранения, работала консультантом Genentech, Inc. и получала финансирование исследований от Knopp Biosciences, LLC. Оставшийся автор заявляет, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сноски

Финансирование. Эта работа была поддержана грантами NIH R01AI130033 (PF) и T32 AI060515-14 (JS).

Ссылки

Подход к оценке стойкой гиперэозинофилии у педиатрических пациентов

Front Immunol. 2018; 9: 1944.

Отделение аллергии и иммунологии, Отделение педиатрии, Медицинский центр детской больницы Цинциннати, Медицинский колледж Университета Цинциннати, Цинциннати, Огайо, США

Отредактировал: Жозиан Саббадини Невес, Федеральный университет Рио-де-Жанейро , Бразилия

Рецензент: Оскар А.Haas, St. Anna Kinderkrebsforschung, Детский онкологический научно-исследовательский институт, Австрия; Меган Энн Купер, Вашингтонский университет в Сент-Луисе, США

Эта статья была отправлена ​​в раздел «Молекулярный врожденный иммунитет» журнала «Границы в иммунологии»

Поступила 28 июня 2018 г .; Принято 7 августа 2018 г.

Это статья в открытом доступе, распространяемая в соответствии с условиями лицензии Creative Commons Attribution License (CC BY). Использование, распространение или воспроизведение на других форумах разрешено при условии указания автора (авторов) и правообладателя (ов) и ссылки на оригинальную публикацию в этом журнале в соответствии с принятой академической практикой.Запрещается использование, распространение или воспроизведение без соблюдения этих условий.

Abstract

Гипереозинофилия (HE) в настоящее время определяется по абсолютному количеству эозинофилов (AEC) периферической крови ≥1 500 клеток / мкл. Хотя легкая эозинофилия крови (AEC 500–1 500 клеток / мкл) наблюдается относительно часто в педиатрической популяции, стойкая HE встречается редко и требует дополнительной клинической оценки.В то время как клинические проявления и лежащая в их основе этиология HE у взрослых хорошо изучены, данных о HE у детей очень мало. Ограниченные данные свидетельствуют о том, что между HE взрослых и детей, вероятно, существует много общего, но между этими популяциями остаются некоторые важные различия. Оценка HE у детей может быть сложной задачей, учитывая широкий дифференциальный диагноз, который включает первичные гематологические нарушения и вторичную эозинофилию, при которых повышенные уровни эозинофилов усиливаются болезненными состояниями, которые способствуют выработке эозинофилов и их выживанию.В зависимости от основной этиологии клинические проявления могут варьироваться от доброкачественных, саморазрешающихся повышений AEC до опасных для жизни расстройств с потенциалом значительного повреждения органов-мишеней. Учитывая широкий дифференциальный диагноз ПЭ, по-прежнему важно систематически подходить к оценке необъяснимой ПЭ у детей. В этом обзоре будет обсуждаться дифференциальный диагноз педиатрической ПЭ с выделением этиологии, которая более распространена в педиатрической популяции. Кроме того, будет представлено краткое изложение эпидемиологии педиатрической HE с акцентом на некоторые различия, существующие между педиатрической и взрослой HE.Наконец, будет обсужден направленный подход к диагностической оценке детей с ПЭ.

Ключевые слова: дети, эозинофилы, гиперэозинофилия, дифференциальный диагноз, эпидемиология, диагностическое тестирование

Введение

Эозинофилы — это окончательно дифференцированные гранулоциты, играющие важную роль в врожденной иммунной функции, ремоделировании и восстановлении тканей, а также в патогенезе заболеваний (1). Уровень эозинофилов в периферическом кровообращении строго регулируется, при этом эозинофилы составляют лишь небольшую часть (обычно <5–6%) популяции циркулирующих лейкоцитов.Хотя обычно эозинофилы оцениваются в периферической крови, это в первую очередь клетки, обитающие в тканях (2). В нормальных гомеостатических условиях подавляющее большинство эозинофилов покидает кровообращение и мигрирует в определенные ткани, где они могут находиться в течение нескольких недель. Желудочно-кишечный тракт служит крупнейшим тканевым резервуаром для эозинофилов, где эти клетки обычно присутствуют в ткани слизистой оболочки от желудка до толстой кишки (3, 4). Эозинофилия, обозначаемая повышенным абсолютным количеством эозинофилов (AEC) в крови, может быть вызвана рядом важных болезненных состояний у детей и отражает баланс между производством эозинофилов в костном мозге, перемещением из костного мозга в ткани и эозинофилом. апоптоз.Преходящая эозинофилия относительно часто наблюдается в педиатрической популяции и, как правило, клинически незначительна. Однако пациенты с хронической (стойкой) эозинофилией могут иметь спектр клинических последствий, начиная от относительно доброкачественных заболеваний и заканчивая болезненными состояниями, связанными со значительной дисфункцией органов-мишеней и потенциально опасными для жизни последствиями. Определение основной патологии, распространяющей эозинофилию, является важным первым шагом в ведении педиатрической гиперэозинофилии (HE) с целью разработки соответствующей стратегии лечения.В этом обзоре мы обсудим дифференциальный диагноз HE у детей, сосредоточив внимание на этиологии, которая более распространена в педиатрической популяции, и на эпидемиологических различиях между детьми и взрослыми. Кроме того, мы представим направленный подход к диагностической оценке педиатрической ПЭ, выделив некоторые важные красные флажки, которые должны побудить медицинских работников проводить более интенсивное обследование.

Терминология

AEC представляет частоту циркулирующих эозинофилов в периферической крови (в клетках на микролитр [клетки / мкл]).Уровни эозинофилов в периферической крови варьируются в зависимости от возраста, при этом верхние пороговые значения выше у младенцев и детей ясельного возраста по сравнению с подростками и взрослыми (5–7). Однако для большинства детей старше 2 лет значение AEC> 700 клеток / мкл считается ненормально повышенным. Тяжесть эозинофилии условно классифицируется на легкую (AEC от верхнего предела нормы до 1500 клеток / мкл), среднюю (AEC 1500–5000 клеток / мкл) и тяжелую (AEC> 5000 клеток / мкл) (4, 8) . Эозинофилия может быть преходящей, эпизодической или стойкой (хронической).Термин HE был зарезервирован для пациентов с устойчивой эозинофилией крови от умеренной до тяжелой, определяемой как AEC крови ≥1 500 клеток / мкл, полученная как минимум в двух отдельных случаях (интервал ≥1 месяц), или выраженная эозинофилия ткани (4). Тканевый HE можно определить как процент эозинофилов, который превышает 20% от всех ядерных клеток в костном мозге или тканевую инфильтрацию, которую патолог считает обширной (4). В ситуациях, когда эозинофилы непосредственно не наблюдаются в ткани, гистологические доказательства внеклеточного отложения гранулярных белков, происходящих из эозинофилов (например,основной основной белок, пероксидаза эозинофилов или нейротоксин, происходящий из эозинофилов) в ткани также можно использовать в качестве суррогатных маркеров тканевой эозинофилии (9). Наконец, термин гиперэозинофильный синдром (ГЭК) является обобщающим термином, описывающим гетерогенную группу расстройств, которые характеризуются HE и свидетельствуют о повреждении или дисфункции органов-мишеней, непосредственно связанных с тканевой эозинофилией (10). С практической точки зрения по-прежнему важно признать клинически, что проявления эозинофилии со стороны органов-мишеней могут не проявляться при первом обнаружении HE, а у некоторых людей признаки органной дисфункции появляются спустя годы после первоначального проявления HE (11).

Причины гиперэозинофилии у детей

Основной дифференциальный диагноз ПЭ у детей аналогичен таковому у взрослых, за некоторыми заметными исключениями. Детская HE может быть связана с множеством основных этиологий, которые можно прагматично разделить на две основные категории (первичная и вторичная HE) на основе основных механизмов, управляющих экспансией эозинофилов (рисунок)

Дифференциальный диагноз гиперэозинофилии (HE) у детей . Педиатрическая ПЭ может быть разделена на две основные категории (первичная и вторичная) на основе механизмов, лежащих в основе экспансии эозинофилов.Первичная HE возникает в результате аномалий миелоидных и стволовых клеток, которые способствуют размножению клона эозинофилов. Вторичный HE возникает в результате разнообразной группы болезненных состояний, которые стимулируют рост популяции эозинофилов за счет увеличения продукции эозинофилопоэтических цитокинов (IL-3, IL-5 и GM-CSF). АБЛА, аллергический бронхолегочный аспергиллез; ВИЧ, вирус иммунодефицита человека; НПВП, нестероидные противовоспалительные препараты; ПЛАТЬЕ, лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами; EoE, эозинофильный эзофагит; ЭГИД, эозинофильное заболевание желудочно-кишечного тракта; ВЗК, воспалительное заболевание кишечника; STAT3, преобразователь сигнала и активатор транскрипции 3, DOCK8, выделитель цитокинеза 8; LRBA, липополисахарид-чувствительный-бежевый-подобный якорь; WAS — синдром Вискотта-Олдрича; IPEX, иммунная дисрегуляция, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный синдром; АЛПС, аутоиммунный лимфопролиферативный синдром; ЭГПА, эозинофильный гранулематоз с полиангиитом; СКВ, системная красная волчанка, РТПХ, трансплантат против.болезнь хозяина.

Первичный (клональный) HE

Первичный HE возникает в результате аномалий в компартменте костного мозга, которые способствуют размножению клона эозинофилов. При этих расстройствах эозинофилы представляют собой преобладающий тип клеток или одну из нескольких линий пролиферирующих клеток. Основные причины HE включают миелоидные новообразования и новообразования стволовых клеток, которые вместе сгруппированы в категорию миелопролиферативных HE / HES (M-HE или M-HES) (10). Эта группа расстройств включает как окончательные, так и предполагаемые эозинофильные миелопролиферативные новообразования, включая гематопоэтические новообразования с эозинофилией, возникающие в результате слияния генов или мутаций, приводящих к конститутивной активации онкогенных рецепторов тирозинкиназ, таких как PDGFRA, PDGFRB, лейстукеемия, лейстукемия, лейкоземия FGFR1. клеточный лейкоз, миелодиспластические синдромы и системный мастоцитоз.Первичные причины ПЭ составляют меньшинство случаев ПЭ у детей (12, 13).

Вторичный (реактивный) HE

Вторичный (или реактивный) HE возникает в результате болезненных состояний, которые стимулируют поликлональную экспансию эозинофилов, обычно за счет увеличения производства цитокинов, таких как IL-3, IL-5 и GM-CSF, которые способствуют увеличение продукции и выживаемости эозинофилов (14). Большинство случаев ПЭ у детей имеет вторичную этиологию.

Инфекция

Нормальные иммунологические реакции на определенные инфекционные патогены остаются одной из наиболее частых причин вторичной ПЭ у детей во всем мире.В частности, инвазивные гельминтозные инфекции (стронгилоидоз, шистосомоз, анкилостомоз, филяриатоз, аскаридоз, токсокароз и трихинеллез) могут вызывать выраженную эозинофилию на ранних этапах инфицирования, когда личинки мигрируют через ткани (15). Некоторые паразиты являются эндемичными во всем мире, и их следует учитывать у всех детей с эозинофилией, независимо от их путешествий или истории заражения. Например, Strongyloides stercoralis эндемичен в районах с жарким влажным климатом (включая юго-восток США) и может напрямую проникать через кожу при контакте с почвой или водой, загрязненной фекалиями человека (15).У этого паразита может быть долгий латентный период в несколько лет между первоначальным воздействием и развитием симптомов, поэтому инфекцию можно легко пропустить, если врач не будет регулярно проверять эту инфекцию (16). Toxocara canis и cati (этиологические причины висцеральной мигрирующей личинки) также являются эндемичными во всем мире и могут попадать в организм с почвой или продуктами питания, загрязненными фекалиями собак или кошек (15). Токсокароз непропорционально поражает педиатрическое население, особенно детей раннего возраста, учитывая их антисанитарные привычки при приеме пищи (15, 17, 18).Этого паразита следует рассматривать у любого маленького ребенка с HE, особенно если у ребенка в анамнезе есть pica, поскольку эти дети подвергаются повышенному риску проглатывания зараженной почвы (17, 18). Негельминтные инфекции также могут вызывать ПЭ у детей. Заражение чесоточным клещом следует рассматривать у детей с сопутствующей кожной зудящей сыпью (19). Грибковая этиология, включая аллергический бронхолегочный аспергиллез (АБЛА), который наблюдается у детей с хроническими заболеваниями легких (астма, муковисцидоз), и диссеминированные инфекции кокцидиоидомикоза и гистоплазмоза, могут вызывать ПЭ (20–23).Наконец, ВИЧ — редкая причина HE в педиатрической популяции, и его следует рассматривать у пациентов с необъяснимой HE и факторами риска (24–26). Примечательно, что протозойные паразиты, которые часто поражают педиатрическую популяцию ( Giardia, Cryptosporidium, Entamoeba ), как правило, не продуцируют периферическую HE (3, 15).

Иммунные расстройства

Атопическая болезнь (экзема, аллергический ринит, астма) является частой причиной легкой или умеренной эозинофилии в педиатрической популяции, и меньшая часть этих пациентов может соответствовать критериям HE.Однако наличие тяжелой стойкой эозинофилии (т.е. эозинофилов> 5000 / мкл) маловероятно вторично по отношению к атопии и требует дополнительной оценки по поводу другой этиологии. Важно отметить, что несколько синдромов иммунодефицита (дефицит преобразователя сигнала и активатора транскрипции 3 [STAT3], дефицит выделителя цитокинеза 8 [DOCK8], дефицит липополисахарид-зависимого бежевого якоря [LRBA], синдром Вискотта-Олдрича [WAS] и нарушение иммунной регуляции, полиэндокринопатия, энтеропатия, Х-сцепленный [IPEX] синдром) в детском возрасте с атопией, повышенным уровнем IgE и эозинофилией периферической крови (27).Следовательно, у любого педиатрического пациента с HE и атопией должен быть получен тщательный инфекционный анамнез (с акцентом на частоту и этиологию инфекций). Другие иммунодефициты, которые могут проявляться при HE в педиатрической популяции, включают аутоиммунный лимфопролиферативный синдром (ALPS) и синдром Оменна, связанный с тяжелым комбинированным иммунодефицитом (27).

Гиперчувствительность к лекарствам

Реакции гиперчувствительности к лекарствам также являются частой причиной ПЭ у детей. Антибиотики (особенно пенициллины, цефалоспорины и ванкомицин), НПВП и противоэпилептические препараты обычно считаются причинами эозинофилии, но почти любое лекарство, отпускаемое по рецепту или без рецепта, лечебное средство на травах или пищевая добавка может быть триггером (16, 28, 29).Временная взаимосвязь между началом приема препарата и развитием эозинофилии помогает идентифицировать лекарственную реакцию, хотя латентный период между воздействием препарата и эозинофилией может варьироваться от дней до месяцев. Примечательно, что лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS) является потенциально опасной для жизни реакцией системной гиперчувствительности, связанной с периферической ПЭ, которая обычно проявляется после латентного периода в 2-8 недель между воздействием препарата и клиническими проявлениями (лихорадка, недомогание, лимфаденопатия, повышенные ферменты печени и болезненная кожная сыпь, которая может прогрессировать до эксфолиативного дерматита) (30).

Желудочно-кишечные расстройства

Эозинофильный эзофагит (EoE) также является частой причиной HE в детской возрастной группе. Этот диагноз часто можно пропустить, если не собрать соответствующий анамнез. Первичные симптомы EoE меняются с возрастом: у более молодых пациентов возникают трудности с кормлением, частая рвота, отказ от пищи / выборочное питание и нарушение нормального развития (31). По мере того, как эти дети становятся старше, жалобы на боли в животе и дисфагию усиливаются, и у подростков могут развиваться пищевые непроходимости.Другие первичные эозинофильные расстройства желудочно-кишечного тракта (эозинофильные желудочно-кишечные заболевания) также могут вызывать HE у детей, хотя эти расстройства встречаются реже, чем EoE. Кроме того, воспалительное заболевание кишечника может быть связано с периферической эозинофилией.

Новообразования

Лимфоцитарный вариант HE / HES (L-HE или L-HES) — это категория заболеваний, характеризующихся наличием клональной или аберрантной популяции лимфоцитов, продуцирующих цитокины, которые способствуют выработке эозинофилов и их выживанию (10).В эту категорию входят лимфоидные новообразования, некоторые из которых чаще встречаются у детей (например, пре-В-клеточный острый лимфобластный лейкоз [ОЛЛ]). ОЛЛ может проявляться ПЭ у детей, в некоторых случаях за несколько месяцев до выявления основного злокачественного новообразования (32, 33). В этих ситуациях эозинофилы не являются частью неопластического клона и представляют собой вторичный ответ на злокачественное новообразование.

Аутоиммунные расстройства

Менее распространенная этиология вторичной ПЭ у детей включает ревматологические заболевания.Примечательно, что эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (EGPA, ранее называвшийся синдромом Чурга-Стросса) представляет собой потенциально опасный для жизни васкулит, редко встречающийся в педиатрической популяции, и обычно ассоциируется с умеренной или тяжелой эозинофилией периферической крови, аллергическим ринитом и астмой. Наиболее часто поражаются легкие и кожа, хотя это заболевание может поражать практически любую систему органов, включая сердечно-сосудистую, желудочно-кишечную, почечную и центральную нервную систему (34).К другим аутоиммунным заболеваниям, связанным с HE у детей, относятся системная красная волчанка, дерматомиозит и воспалительный артрит.

Другое

Надпочечниковая недостаточность связана с эозинофилией, возможно, из-за потери эндогенных глюкокортикоидов. Другие вторичные причины HE, которые следует учитывать в определенных клинических ситуациях, включают болезнь «трансплантат против хозяина» после трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, отторжение трансплантата твердых органов и серповидно-клеточную анемию.

Эпидемиология

Общая распространенность HE в педиатрической популяции остается неизвестной, поскольку популяционных исследований не проводилось. Несколько ретроспективных когортных исследований были сосредоточены на характеристике HE среди взрослого населения (12, 35). Однако в педиатрической литературе мало данных по этому вопросу, которые в основном состоят из сообщений об отдельных случаях и небольшого числа серий случаев (36–38). Следовательно, существует очень мало данных относительно клинической картины, лежащей в основе этиологии и прогноза HE в педиатрической популяции, а также того, как она может отличаться от взрослой популяции.Недавно Willams et al . опубликовали крупнейший ретроспективный когортный анализ, в котором сравнивали детей и взрослых с ПЭ. В исследовании участвовал 291 пациент (37 детей, 254 взрослых), которые обратились в Национальные институты здравоохранения для оценки необъяснимой HE в период с 1994 по 2012 год (12). Наиболее частым диагнозом в обеих группах пациентов был идиопатический ГЭК (46% детей и 47% взрослых). Вторичная причина HE была выявлена ​​только у 14% детей по сравнению с 10% взрослых, при этом наиболее распространенной этиологией в обеих популяциях была гельминтная инфекция.Примечательно, что все гельминтозы в детской когорте были видов Toxocara по сравнению с отсутствием во взрослой когорте, что свидетельствует о повышенном подозрении на инфекцию Toxocara у детей с HE. Первичный иммунодефицит чаще отмечался в педиатрической когорте по сравнению с взрослой, хотя количество случаев все еще было ограниченным (2/37 случаев в детской когорте против 1/254 случаев во взрослой когорте). У пациентов, которые соответствовали критериям ГЭК, заметные различия в исходных характеристиках в педиатрической популяции включали преобладание мужчин, более высокие медианные пиковые уровни AEC и более высокие медианные уровни витамина B12 в сыворотке.Нарушения перестройки клональных Т-клеточных рецепторов были чрезмерно представлены во взрослой популяции. Клинические проявления были относительно схожими между двумя когортами, за исключением повышенного вовлечения желудочно-кишечного тракта у детей и повышенного вовлечения легких во взрослой когорте. Хотя средний пик AEC был почти вдвое выше в педиатрической когорте, смертность была низкой и аналогичной таковой во взрослой когорте. Учитывая, что это исследование было составлено из одноцентрового специализированного специализированного центра (NIH), в исследуемой популяции, вероятно, будет существовать систематическая ошибка направления, что, таким образом, может не полностью отражать истинную эпидемиологию педиатрической HE в общей популяции.Xiaohong и др. . завершили ретроспективный анализ этиологии HE у 88 детей, госпитализированных в Детскую больницу медицинского факультета Чжэцзянского университета в Китае в период с 2009 по 2015 гг. (13). Наиболее частая выявленная этиология была инфекционной (наиболее часто встречались паразитарные инфекции), затем следовали аллергия и EGID. В исследуемой группе также отмечены иммунодефицит, гематологические новообразования и EGPA. Ограниченное количество опубликованных данных об эпидемиологии и прогнозе ПЭ у детей не позволяет сделать окончательные выводы; следовательно, остается очевидная необходимость завершения дополнительных исследований в этой области.

Клиническая оценка

Определение основного механизма распространения эозинофилии у ребенка является важным первым шагом в лечении педиатрической ПЭ, поскольку эффективная терапия зависит от знания того, нацелено ли нацеливание на сами эозинофилы или на вторичное состояние, которое стимулирует выработку эозинофилов. Учитывая широкую дифференциацию для педиатрической ПЭ, необходим систематический диагностический подход.

В общем, степень эозинофилии редко бывает полезной для определения основной причины эозинофилии, за исключением крайних значений спектра AEC (например,стойкая легкая эозинофилия [500–1 500 Eos / мкл] более вероятна при атопическом заболевании; тяжелая эозинофилия [≥100 000 Eos / мкл] с большей вероятностью вызвана миелоидным новообразованием) (16, 39). Хотя большое внимание уделяется классификации пациентов на основе уровней AEC в крови, дисфункция органов в конечном итоге вызвана инфильтрацией активированных эозинофилов в ткань, что не всегда отражается сопутствующим увеличением AEC (16, 21). И наоборот, пациенты с заметно повышенным уровнем эозинофилов в периферической крови могут иметь незначительные клинические симптомы или их отсутствие (40).Следовательно, наиболее важным шагом в первоначальной оценке ребенка с ПЭ является оценка наличия и степени симптомов заболевания, включая признаки поражения тканей / органов. Срочность оценки зависит от остроты симптомов заболевания, типа пораженной ткани / органа и степени дисфункции органа.

Анамнез

Все дети с ПЭ должны пройти тщательный анамнез для устранения симптомов, указывающих на возможное поражение органов, предшествующий медицинский анамнез, воздействия (диета, путешествия, лекарства) и предшествующий подсчет эозинофилов.Симптомы, которые могут указывать на поражение конкретной системы органов, включают лихорадку, потерю веса, усталость, кожную сыпь, заложенность носа, свистящее дыхание, кашель, одышку, боль в груди, дисфагию, рвоту, потерю аппетита, боль в животе, диарею и артралгии / миалгии. Анамнез болезни, такой как рецидивирующие инфекции, атопия, воспалительное заболевание кишечника, предшествующие злокачественные новообразования или неспособность к развитию, также может быть важным при рассмотрении дифференциального диагноза. Диетический анамнез должен включать в себя риск употребления сырого или недоваренного мяса, особенно мяса дичи, которое может увеличить риск трихинеллеза.Проглатывание фруктов, овощей или почвы (например, ребенка с pica), возможно, загрязненной фекалиями собак или кошек, может быть фактором риска развития токсокароза. Путешествие в эндемичные по паразитам районы также может указывать на риск другой паразитарной этиологии. Однако, как отмечалось выше, отсутствие поездок или определенные факторы риска не обязательно устраняют паразитарную инфекцию, поскольку некоторые гельминты являются эндемичными во всем мире и могут иметь длительные латентные периоды (например, Strongyloides ). Воздействие лекарств также важно оценивать, особенно у тех детей, которые регулярно принимают лекарства и, следовательно, имеют постоянное воздействие.Наконец, часто бывает полезно просмотреть предыдущие данные AEC, если таковые имеются. Хроническая ПЭ при отсутствии симптомов обнадеживает и предполагает, что обследование может быть выполнено менее срочно, если в остальном ребенок здоров. При анализе тенденций AEC важно помнить, что несколько факторов могут временно снижать количество эозинофилов (например, стероиды, бактериальные или вирусные инфекции), вызывая появление нарастающей и ослабевающей эозинофилии.

Диагностическое обследование

Все дети, соответствующие диагностическим критериям ПЭ (т.например, AEC в крови ≥1,500 клеток / мкл по крайней мере в 2 отдельных случаях [интервал ≥1 месяц] или выраженная тканевая эозинофилия) или эозинофилия от умеренной до тяжелой с симптомами болезни должны пройти первоначальную диагностическую оценку, чтобы попытаться определить основную этиологию (Фигура ). При каждом посещении следует проводить тщательный медицинский осмотр, отмечая любую лихорадку, заложенность носа, аномальные или пониженные звуки легких, кожную сыпь, болезненность живота, гепатоспленомегалию, лимфаденопатию или покраснение / отек суставов.Лабораторная оценка должна включать полный анализ крови с дифференцировкой для оценки отклонений в других линиях клеток крови. Мазок периферической крови должен быть рассмотрен для оценки бластов лейкоцитов или других дискразий крови, которые могут указывать на первичное гематологическое заболевание. При обнаружении бластов показана ЛДГ, мочевая кислота и консультация гематолога / онколога. Обследование костного мозга (аспирация и биопсия) следует рассматривать у любого ребенка, первоначальная оценка которого не демонстрирует четкой вторичной этиологии, и остается возможной первичная гематологическая причина эозинофилии.Кроме того, исследование костного мозга подходит для любого остро больного ребенка с определенным поражением органов и без четкого основного диагноза, детям с количеством эозинофилов> 100000 эозинофилов / мкл или детям с аномальными признаками в мазке периферической крови (незрелая или диспластическая белая кровь. клетки, тромбоцитопения или необъяснимая анемия). Химический анализ сыворотки, креатинин и анализ мочи должны быть завершены для оценки доказательств поражения почек или мочевого пузыря. Аномальный химический состав сыворотки также может указывать на лежащую в основе надпочечниковую недостаточность.Также должны быть получены функциональные пробы печени (для определения поражения печени) и уровни сердечного тропонина (для доказательства субклинического заболевания миокарда). Пациентов с повышенным уровнем тропонина следует дополнительно обследовать с помощью электрокардиографии и эхокардиографии. Уровень B12 в сыворотке должен быть получен в качестве скринингового маркера миелопролиферативных новообразований и аутоиммунного лимфопролиферативного синдрома (АЛПС). Триптазу сыворотки можно получить для скрининга на системный мастоцитоз. Тестирование стула на яйцеклетки и паразиты, а также серологическое тестирование на эндемичных паразитов также должно проводиться в плановом порядке ( Strongyloides, Toxocara, Trichenella ).Показания к дополнительному тестированию на паразитов обычно определяются воздействием (диета, путешествия). Для оценки поражения легких необходимо выполнить рентгенографию грудной клетки. Наконец, у пациентов с рецидивирующими инфекциями, лимфаденопатией и / или гепатоспленомегалией в анамнезе проточная цитометрия для оценки субпопуляций лимфоцитов и уровней иммуноглобулинов может быть направлена ​​на скрининг на клональность лимфоцитов и селективную недостаточность лимфоцитов и иммуноглобулинов. Кроме того, исследования реаранжировки Т-клеточного рецептора могут быть полезны для получения доказательств олигоклональности в компартменте лимфоцитов.Наконец, в зависимости от факторов риска может быть показано тестирование на ВИЧ.

Диагностический подход к ребенку с необъяснимой гиперэозинофилией (HE) и / или эозинофилией от умеренной до тяжелой с клиническими проявлениями. Что касается симптомов / результатов лабораторных исследований, которые должны побудить медицинских работников проводить более тщательную оценку, они отмечены красным флажком. СОЭ, скорость оседания эритроцитов; CRP, C-реактивный белок; ЛДГ, лактатдегидрогеназа.

Для тех, у кого вышеупомянутая оценка ничем не примечательна и не имеет признаков поражения органов, повторный скрининг с общим анализом крови с дифференциалом каждые 2–6 месяцев для мониторинга уровней AEC является разумным подходом.Если AEC остается стабильным, а ребенок остается здоровым, целесообразно повторять вышеуказанное тестирование с 12-месячными интервалами. Развитие новых симптомов или учащение AEC должно потребовать более немедленной переоценки.

Исключения для остро больного ребенка с эозинофилией

Любой ребенок с симптомами острого заболевания (лихорадка, признаки дисфункции органов-мишеней) и необъяснимой эозинофилией или ребенок с чрезвычайно высоким количеством эозинофилов в крови (≥20 000 Eos / мкл) требует госпитализации для немедленной оценки, чтобы определить первопричину.Примечательно, что бактериальные и вирусные инфекции обычно вызывают снижение количества эозинофилов в крови, поэтому сочетание лихорадки и эозинофилии является важным сигналом тревоги, который должен побудить к рассмотрению других этиологий (15). Независимо от основной этиологии потенциальные осложнения, связанные с инфильтрацией эозинофилов в ткани, аналогичны (16). Наиболее серьезными осложнениями, связанными с HE, являются повреждение миокарда (например, миокардит), поражение легких и неврологическое поражение.Осколочные кровоизлияния и повышенные уровни тропонина в сыворотке указывают на поражение сердца. Дыхательная недостаточность с легочными инфильтратами указывает на поражение легких. Неврологические проявления HE включают энцефалопатию, сенсорную полинейропатию и инфаркт головного мозга. Если существуют доказательства, позволяющие подозревать, что острое заболевание или органная дисфункция являются вторичными по отношению к инфильтрации тканевых эозинофилов, показана срочная терапия, направленная на снижение эозинофилии (т. Е. Высокие дозы глюкокортикоидов) (10).Пациенты с потенциальным воздействием Strongyloides должны получать сопутствующую эмпирическую терапию ивермектином для предотвращения синдрома гиперинфекции, ассоциированного с кортикостероидами. В большинстве ситуаций диагностические лабораторные исследования для определения основной этиологии эозинофилии должны проводиться до начала срочной эмпирической терапии, но не следует откладывать лечение в ожидании результатов этих исследований.

Выводы

Данных, посвященных ПЭ у детей, мало, и нам по-прежнему предстоит многое узнать о различиях между ПЭ у взрослых и детей.Оценка HE у детей может быть сложной задачей, учитывая широкий дифференциальный диагноз и широкий спектр клинических последствий, которые включают саморазрешающиеся подъемы AEC и опасные для жизни расстройства. Учитывая широкий дифференциальный диагноз ПЭ, по-прежнему важно систематически подходить к диагностической оценке необъяснимой ПЭ у детей.

Вклад авторов

Все перечисленные авторы внесли существенный, прямой и интеллектуальный вклад в работу и одобрили ее для публикации.

Заявление о конфликте интересов

PF получила гранты от Национальных институтов здравоохранения, работала консультантом Genentech, Inc. и получала финансирование исследований от Knopp Biosciences, LLC. Оставшийся автор заявляет, что исследование проводилось в отсутствие каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могут быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

Сноски

Финансирование. Эта работа была поддержана грантами NIH R01AI130033 (PF) и T32 AI060515-14 (JS).

Ссылки

Количество эозинофилов — абсолютное

Определение

Абсолютное количество эозинофилов — это анализ крови, который измеряет количество одного типа белые кровяные тельца, называемые эозинофилами. Эозинофилы становятся активными при определенных аллергических заболеваниях, инфекциях и других заболеваниях.

Альтернативные названия

Эозинофилы; Абсолютное количество эозинофилов

Как проводится анализ

В большинстве случаев кровь берется из вены на внутренней стороне локтя или тыльной стороне руки. Участок обработан антисептиком. Медицинский работник наматывает эластичную ленту вокруг вашего плеча, чтобы вена набухла от крови.

Затем врач осторожно вводит иглу в вену. Кровь собирается в герметичную трубку, прикрепленную к игле.Резинка снимается с руки. Затем иглу удаляют и место закрывают, чтобы остановить кровотечение.

У младенцев и маленьких детей можно использовать острый инструмент, называемый ланцетом, для прокалывания кожи. Кровь собирается в небольшую стеклянную пробирку, на предметное стекло или тест-полоску. На место накладывается повязка, чтобы остановить кровотечение.

В лаборатории кровь помещается на предметное стекло микроскопа. К образцу добавляется краситель. Это вызывает появление эозинофилов в виде оранжево-красных гранул. Затем техник подсчитывает, сколько эозинофилов присутствует на 100 клеток.Процент эозинофилов умножается на количество лейкоцитов, чтобы получить абсолютное количество эозинофилов.

Как подготовиться к тесту

В большинстве случаев взрослым не нужно предпринимать особых действий перед этим тестом. Сообщите своему врачу, какие лекарства вы принимаете, в том числе без рецепта. Некоторые препараты могут изменить результаты теста.

Лекарства, которые могут вызвать повышение уровня эозинофилов, включают:

• Амфетамины (подавители аппетита)
• Некоторые слабительные, содержащие псиллиум
• Определенные антибиотики
• Интерферон
• Транквилизаторы

Как вы проверите при введении иглы может ощущаться легкая боль или покалывание.Вы также можете почувствовать некоторую пульсацию в этом месте после взятия крови.

Почему проводится тест

Вам нужно пройти этот тест, чтобы проверить, нет ли у вас отклонений от нормы при дифференциальном анализе крови. Этот тест также может быть проведен, если врач считает, что у вас может быть определенное заболевание.

Этот тест может помочь диагностировать:

• Острый гиперэозинофильный синдром (редкое, но иногда смертельное состояние, подобное лейкемии)
• Аллергическая реакция (также может определить степень тяжести реакции)
• Ранние стадии болезни Аддисона
• Заражение паразитом

Нормальные результаты

Нормальное количество эозинофилов составляет менее 500 клеток на микролитр (клеток / мкл).

Нормальные диапазоны значений могут незначительно отличаться в разных лабораториях. Поговорите со своим врачом о значении ваших конкретных результатов теста.

В приведенном выше примере показаны общие измерения результатов этих тестов. Некоторые лаборатории используют разные измерения или могут тестировать разные образцы.

Что означают аномальные результаты

Большое количество эозинофилов (эозинофилия) часто связано с различными заболеваниями. Высокое количество эозинофилов может быть связано с:

• Дефицитом надпочечников
• Аллергическими заболеваниями, включая сенную лихорадку
• Астмой
• Аутоиммунными заболеваниями
• Экзема
• Грибковыми инфекциями
• Гипереозинофильным синдромом
• Гипереозинофильный синдром
• Лимфома
• Паразитарная инфекция, например глисты

Более низкое, чем обычно, количество эозинофилов может быть связано с:

• Алкогольной интоксикацией
• Избыточное производство некоторых стероидов в организме (например, кортизола)
Риски

Риск взятия крови невелик, но может включать:

• Обильное кровотечение
• Обморок или головокружение
• Гематома (кровь скапливается под кожей)
• Инфекция (небольшой риск при любом повреждении кожи)

Соображения

Подсчет эозинофилов используется для подтверждения диагноза.Тест не может определить, вызвано ли большее количество клеток аллергией или паразитарной инфекцией.

Ссылки

Клион А.Д., Веллер П.Ф. Эозинофилия и расстройства, связанные с эозинофилами. В: Адкинсон Н.Ф., Бохнер Б.С., Беркс А.В. и др., Ред. Аллергия Миддлтона: принципы и практика . 8-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер Сондерс; 2014: глава 75.

Робертс DJ. Гематологические аспекты паразитарных заболеваний. В: Hoffman R, Benz EJ, Silberstein LE, et al, eds. Гематология: основные принципы и практика .7-е изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер; 2018: глава 158.

Rothenberg ME. Эозинофильные синдромы. В: Goldman L, Schafer AI, ред. Гольдман-Сесил Медицина . 25-е ​​изд. Филадельфия, Пенсильвания: Эльзевьер Сондерс; 2016: глава 170.

Эозинофильные расстройства | Райли Детское Здоровье

Существует три типа эозинофильных расстройств:

• Эозинофильный эзофагит. Эозинофильный эзофагит (ЭоЕ) поражает пищевод.
• Эозинофильный гастроэнтерит. Эозинофильный гастроэнтерит (ЭГЭ) относится к желудку и тонкому кишечнику.
• Эозинофильный колит. Эозинофильный колит (ЭК) относится к толстой кишке (ободочной кишке).

Эозинофильный эзофагит (EoE) — наиболее распространенное эозинофильное заболевание. EoE характеризуется повышенным содержанием эозинофилов в пищеводе. EoE считается аллергической реакцией, наиболее вероятной на пищу. Есть некоторые свидетельства того, что аллергическое вещество может присутствовать в окружающей среде.Многие пациенты с EoE также страдают другими аллергическими заболеваниями, включая астму, экзему и заболевание носовых пазух.

Симптомы эозинофильного эзофагита различаются и включают:

• Боль в животе
• Эпизоды удушья
• Дисфагия (ощущение застревания пищи в пищеводе)
• Отказ в развитии
• Изжога
• Отказ от еды
• Рвота
может быть неправильным ).

Эозинофильный гастроэнтерит (ЭГЭ) — редкое заболевание, при котором поражается желудок. Эозинофилы накапливаются в желудке и вызывают воспаление.

Симптомы эозинофильного гастроэнтерита (ЭГЭ) включают:

• Боль в животе
• Анемия
• Усталость
• Недоедание
• Тошнота
• Плохой рост
• Рвота
• Потеря веса

Эозинофильный колит (ЭК) возникает при эозинофильном колите (ЭК).Они могут вызывать повреждение и воспаление различных слоев тканей толстой кишки.

Симптомы эозинофильного колита (ЭК) включают:

• Боль в животе
• Анемия
• Диарея, которая может быть кровянистой
• Трудности с кормлением
• Усталость
• Недоедание
• Плохой рост
• Рвота
• Снижение веса
Диагноз
Einophilos

Детский гастроэнтеролог может провести следующие обследования и тесты, чтобы помочь поставить диагноз:

• Верхняя эндоскопия.

  No related posts.