Где учится стефания маликова: Дочь Маликова Стефания: фото и интервью об учебе и планах на будущее

18-летняя дочь Дмитрия Маликова Стефания рассталась с сыном миллиардера

13:12, 16.01.2019

Девушка заявила, что избранник уделял ей мало внимания.

Два года назад дочь Дмитрия Маликова – Стефания, начала встречаться с сыном Владимира Груздева – экс-губернатора Тульской области, действующего председателя Ассоциации предпринимателей России и председателя правления Ассоциации юристов России. Молодой человек по имени Леонид, который старше Стеши на два года, был более чем достойной партией: состояние отца юноши, по данным Forbes за 2018 год, оценивается в 750 миллионов долларов.

Однако для наследницы Дмитрия Маликовой чувства оказались важнее денег. По словам Стеши, в последнее время Леонид не уделял ей достаточного количества внимания. В результате, любовь прошла и девушка разорвала отношения, удалив совместные снимки с экс-женихом из Instagram. «Первый шаг, как ни крути, должен делать он, иначе вы рискуете поменяться местами. Поверьте, я знаю, о чем говорю. А это максимально испортит и начало отношений, и приведет к быстрому завершению», – со знанием дела заявила Маликова одной из подписчиц ее микроблога.

Стефания Маликова и Леонид Груздев

Отметим, что несмотря на юный возраст, Стефания – девушка самодостаточная. Она учится в МГИМО, где изучает журналистику, снимается для телеканала «Ю» в качестве телеведущей, а также неоднократно выступала в качестве модели. Например, в 2014 году девушка стала лицом коллекции Barbie дизайнера

Игоря Чапурина, а затем засветилась в журнале Teen Vogue и снялась в рекламной кампании всемирно известного ювелирного дома Cartier.

К слову, в начале ноября Дмитрий Маликов заявил, что уже морально подготовился к тому, что в скором времени может стать дедушкой. «Она ведь взрослеет. Но у нее еще есть время, торопиться не надо. Главное — встретить человека, которого она полюбит, который полюбит ее», — объяснил певец в эфире программы «Светская хроника» на Пятом канале. Разумеется, артист был осведомлен об отношениях дочери с Леонидом Груздевым. Дмитрий избрал для себя политику невмешательства и заявил, что в таком возрасте Стеша должна сама делать выбор и учиться на собственных ошибках. Все, что он как родитель может сделать — «подложить соломку», рассказав о мерах предосторожности.

Дмитрий и Стефания Маликовы

Пока Стеша тренирует навыки материнства на младшем брате. Напомним, год назад 48-летний певец и его 55-летняя жена Елена вновь стали родителями. Звездная пара, супружеский стаж которой составляет уже четверть века, обратилась к услугам суррогатной матери, и малыш по имени Марк появился на свет в одной из элитных клиник Санкт-Петербурга. Для Стефании желание родителей завести еще одного ребенка стало полной неожиданностью. «Был шок. Но потом пришло осознание, что это лучший подарок на папин день рождения и на мое предстоящее 18-летие. Малыш — настоящая кукла, о таких можно только мечтать», — поделилась Стеша, которая теперь часто няньчится с братом и публикует совместные снимки с ним.

Стефания Маликова с братом

Читайте также:

48-летний Дмитрий Маликов раскрыл секрет своей знаменитой укладки

Стефания Маликова поздравила 55-летнюю маму с появлением сына

Стефания Маликова устроила праздничную встречу вернувшемуся из Санкт-Петербурга отцу с новорожденным братом

Стефания Маликова биография, фото, рост и вес 2021

Биография Стефании Маликовой

Детство и семья Стефании Маликовой

Стефания родилась в Москве. Её отец – Дмитрий Маликов. Девочка, родившаяся в семье известного певца и композитора, не могла остаться незамеченной журналистами и общественностью.

У Стефании есть сестра по матери. Когда Дмитрий встретил маму Стефании – Елену, у неё уже была дочь Ольга от первого брака. Незадолго до появления их общей дочери на свет, они официально зарегистрировали свой брак.

Все, кто видит эту семью, то, как они выглядят, как общаются друг с другом, отмечают, что эта семья очень гармоничная. Даже удивительно становится то, насколько люди бывают красивыми.

Стефания Маликова с папой Димой Маликовым

Стефания с раннего детства никогда не оставалась без родительской любви и родительского внимания. Она всегда боготворила своего папу, а мама была для неё во всём предметом для подражания.

Девочка росла, окружённая музыкой. Как она выразилась в тринадцатилетнем возрасте, она ею, скорее всего, отравилась, так как сейчас у неё нет к музыке особого интереса. Тем не менее, дочка известного певца учится играть на фортепиано и на гитаре, кроме этого, занимается танцами и рисованием.

Особое увлечение Стефании – модельный бизнес. Уже в девять лет, давая интервью, она заявила, что хочет стать модельером и мечтает учиться во Флоренции, Лондоне или Париже. Дмитрий и Елена – совсем не строгие родители, однако для дочери самое строгое наказание – это когда они с ней не разговаривают, но такое бывает крайне редко. Родители ласково называют дочь – Стеша.

Стефания Маликова — интервью Она выкладывает в Интернет свои ежедневные образы, и если будет нужно портфолио, она запросто его составит из этих снимков. Её профиль в Instagram запросто собрал более чем десять тысяч подписчиков. Секрет не в звёздных родителях, а в том, что почти все фото для её фотоблога делает профессиональный фотограф, ну а сама Стеша отлично работает на камеру.

Начало модельной карьеры Стефании Маликовой

На вопрос, нравится ли Стефании петь, она ответила, что петь она не любит. Её любимым занятием является рисование и фэшн-дизайн, которым девочка занимается с преподавателем. Её мечта – стать известным дизайнером молодёжной моды. Она уже сейчас иногда помогает отцу подбирать одежду для сцены. Недавно Стефания посоветовала ему приобрести белую майку с изображением мультипликационного героя под строгий костюм тёмного цвета. Она считает, что отец не должен на сцене выглядеть официально.

Девочка делает первые наброски, работая над своей пробной коллекцией одежды. Стефания считает, что вещи должны быть такими, чтобы самой хотелось их носить, в этом случае они понравятся другим. Она уверена, что папа ей поможет в осуществлении мечты.

Стефания Маликова «класная-Классная» Сам же Дмитрий говорит, что пока немного рано планировать что-то грандиозное. Он считает, что надо пробовать с некрупного проекта, если всё получится и хорошо пойдёт, можно будет вкладывать в это более крупные суммы. Так же нельзя забывать и о необходимом для этого образовании. Конечно, он поддержит и поможет дочери. Не смотря на то, что ей ещё нет и четырнадцати, родители задумываются над тем, где она далее продолжит учёбу. Пока они рассматривают четыре города – это Москва, Милан, Париж или Лондон. Но всё-таки звёздный отец надеется, что дочь с возрастом может вернуться к серьёзному занятию музыкой.

В сети Интернет появилось много модельных снимков Стефании, чем она произвела настоящий фурор. У неё отлично получается позировать перед камерой, более того, ей это нравится. Она продемонстрировала много стильных нарядов. Особенно пользователей сети поразила её лучезарная улыбка.

Увлечение своей дочери модельным бизнесом, Маликовы полностью поддерживают и одобряют, тем более что с раннего возраста она снималась вместе с ними в разных рекламных кампаниях.

Вполне возможно, что юную особу ждёт карьера модели. Не исключено, что Стефания получит несколько интересных предложений от Домов моды. Для сравнения можно привести пример – дочь Cинди Кроуфорд впервые снималась в рекламной кампании в десятилетнем возрасте.

Стефания Маликова выкладывает свои фото в instagram

У Маликовой для модельного бизнеса есть все данные. Стоит ей только принять решение о начале «движения» в эту сторону, останется лишь выбрать агентство. Так или иначе, но ей пророчат блестящее будущее.

С такими данными она может стать не просто дочкой известного певца и композитора, а известной личностью. Девочка занимается вокалом, есть вероятность, что в скором времени она станет певицей или будет писать песни, не считая более вероятного занятия – начала развития карьеры модели.

Личная жизнь Стефании Маликовой

Девочка живёт на Рублёвке вместе со своими известными родителями. Сейчас она учится в лицее «Жуковка». В свободное время Стефания любит встречаться с друзьями, ходить с ними на каток, в рестораны, в кино.

Её друг – пятнадцатилетний сын певицы Валерии – Арсений. Они много времени проводят вместе, но как утверждает Стефания, они не встречаются, Арсения Шульгина девочка считает своим самым лучшим другом. Она восхищается тем, как он играет на фортепиано, радуется его успехам на конкурсах, в том числе и международных. Подростки списываются и созваниваются ежедневно. Они любят ходить в галереи, на выставки, в кино.

Обнаружив ошибку в тексте, выделите ее и нажмите Ctrl+Enter

Стеша Маликова выбрала для учебы наряд в стиле тотал блэк

Анастасия Петрова

Стефания Маликова пришла на занятия в монохромном аутфите.

Стеша Маликова. Фото: Instagram.com/steshamalikova

Дочь известного музыканта Дмитрия Маликова — Стеша учится на четвертом курсе МГИМО. В это же учебное заведение поступили старшие сыновья музыкального продюсера Яны Рудковской от бизнесмена Виктора Батурина — Андрей и Николай.

Во время «карантинных» каникул ребята не посещали занятия в вузе. Так как все семинары и лекции проходили в формате онлайн-конференций. С наступлением нового учебного года Стефания уже успела отметиться в институте.

«Хороша!»: Пугачева восхитилась 47-летней Высоцкой в хлопковом белоснежном сарафанеТелеведущая позировала на балконе своего гостиничного номера в Венеции.

Об этом свидетельствует геолокация к одному из ее свежих снимков в Instagram. Судя по всему, девушка исправно ходит на пары. Ведь в своих интервью дочка Елены Изаксон утверждала, что учеба для нее стоит на первом месте.

В вузе Маликова появилась в модном аутфите, отдав предпочтение трендовому стилю total black. Стеша примерила черный топ, поверх которого она накинула легкую осеннюю куртку. Образ дополнили узкие брюки по фигуре и кожаные полусапожки на устойчивой подошве без каблука.

Девушка не стала перегружать образ аксессуарами, ограничившись сумкой на цепочке. Свои белокурые локоны дочка Дмитрия Маликова уложила в небрежном стиле, отдав предпочтение легкой волне.

«Под цвет глаз»: Карина Андоленко выбрала яркую джинсовку для байка

Для макияжа она выбрала нюдовые тона, подчеркнув свежесть и юность лица.

В комментариях подписчики восхитились образом Стефании.

«Самая стильная девочка, которую я видела!», «Такая чистая, солнечная и светлая!», «Мечта универских лет номер один: такая красивая одногруппница», «Красавица и умница! Успехов!»,  «Стеша! Ты солнышко ясное! Удачи и успехов во всем! Какая гордость для родителей и близких!», — выражают восторг в комментариях поклонники.

Какие авто предпочитает дочь известного композитора Стефания Маликова

Разнообразие российского шоу-бизнеса не даёт скучать обывателям. Кто-то в худшем смысле — эпатажными или скандальными выходками, громкими семейными сценами. А кто-то привлекает внимание своим творчеством, которое по-хорошему радует общество. К последним относится Дмитрий Маликов, певец и композитор, мелодичные песни которого напевает и молодёжь и люди среднего возраста.

Звёздная дочь

В последнее время внимание вызывает дочь композитора Стефания. Из милой девчушки с завитушками выросла привлекательная молодая леди, с которой звездный отец, по слухам, просто пылинки сдувает. Стеша любимая дочь, но не разбалованная. Дмитрий не из тех людей, кто любит хвастать доходами, материальным благом или выпячивать свои заслуги. Человек действительно талантливый, добившийся известности благодаря упорному труду. Об этом красноречиво говорят песни, написанные им, которые до сих пор востребованы и популярны.

Интерес к композитору и исполнителю публика частично перенесла на его дочь, тем более что она так похожа на отца. Как и папа Стеша поступила и окончила музыкальную школу, кроме этого девочка занималась хореографией, умеет играть на гитаре и фортепиано. Несмотря на такую близость к искусству, девушка выбрала для себя другой путь реализации. Стефания увлеклась моделированием одежды и даже пробовала себя в роли модели.

Автомобили Стефании Маликовой

Сейчас Стеша учится в МГИМО на факультете журналистики, злые языки утверждают, что на бюджетное отделение девочка попала благодаря отцовским связям. Невзирая на сплетни, Дмитрий поздравил дочь подарком — автомобилем Toyota Land Cruiser 200. Внедорожник уже был во владении у семьи, но было решено отдать его Стефании.

Сегодня у девушки уже другой автомобиль — Range Rover L405. Сама Стеша считает, что это авто больше подходит её имиджу и современным будням мегаполиса. Слегка удлинённые прямоугольные фары придают внешности хищный вид. А массивный бампер добавляет брутальности в экстерьер. Но элегантные накладки, плавные, утончённые линии корпуса сглаживают это эффект. Салон не просто просторный, а огромный, Стефания может поехать на отдых с большой компанией друзей и при этом размещение будет более чем комфортным. Хватает внедорожнику и мощности — силовой агрегат на 249 лошадиных сил.

А вы как считаете, подходит ли хрупкой девушке большой внедорожник или лучше что-то поизящнее?

Стеша Маликова закрутила новый роман после расставания с сыном олигарха

Стефания Маликова

Фото: Legion-media

Несколько лет дочь Дмитрия Маликова встречалась с сыном бизнесмена Владимира Груздева Леонидом. Родители одобряли выбор наследницы, считая бойфренда студентки воспитанным и неизбалованным, несмотря на наличие крупного капитала. Но в январе пара рассталась по неизвестным причинам.

Похоже, Стефания уже пришла в себя после разрыва с возлюбленным и закрутила новый роман, о котором намекнула поклонникам.

Не секрет, что Стефания — большая поклонница театра и старается не пропускать важные постановки: она постоянно делится с подписчиками рассказами о новых спектаклях и публикует информацию о современных режиссерах. Сходив в любимый МХТ, она не смогла удержаться и написала о личных впечатлениях.

«После просмотра замечательного спектакля «Дуэль». Дмитрий Назаров шикарен. В МХТ на Малой сцене с любимым человеком», — сообщила студентка МГИМО.
Стефания Маликова с бывшим возлюбленным

Фото: Instagram

Внимательные поклонники тут же принялись обсуждать недвусмысленный намек на новые отношения, но Стефания предпочла не вдаваться в подробности личной жизни и не стала отвечать на вопросы об избраннике. Публиковать фото молодого человека она также не решилась.

Модель считают закрытым человеком, она не любит рассказывать об ухажерах. По слухам, Дмитрий Маликов в нескольких интервью заявлял, что Стеше не стоит спешить в отношениях с Леонидом. Познакомила ли девушка нового избранника со звездным отцом, пока неизвестно.

Стефания Маликова и Дмитрий Маликов

Фото: Legion-media

Отметим, что Стефания входит в число самых красивых it-girl Москвы. Она сверкала на бале дебютанток известного глянцевого издания, украшала собой обложки именитых журналов, становилась лицом нескольких брендов с мировым именем. Модель также является известным блогером — за ее страницей следят почти полмиллиона человек. Маликова не стесняется рекламировать косметические услуги, товары для девушек и одежду. Общаясь с журналистами, Дмитрий Маликов отметил, что дочь уже давно зарабатывает сама — но, по его мнению, в приоритете у нее сейчас занятия в престижном МГИМО, где она учится на факультете международной журналистики.

Добавим, что подписчики, посмотрев новые публикации Стеши, отметили ее искреннюю радость и влюбленные глаза. Многие желают модели добра и жаждут увидеть человека, который сделал ее такой счастливой.

кем будут работать дочери Леонида Якубовича, Дмитрия Маликова, Ольги Кабо

Ирина ВИКТОРОВА

18 июля 2021 11:53

Шесть новоиспеченных специалистов со знаменитыми фамилиями

Пока абитуриенты ждут зачисления в вузы, выпускники получают дипломы, которые защищали в июне. Рассказываем, кто из наследников звезд выпустился из вузов в этом году и кем будут работать дети артистов.

Стефания, дочь Дмитрия Маликова

21-летняя дочь певца Дмитрия Маликова окончила МГИМО, факультет международной журналистики. Стефания Маликова рассказывает: «Защитила диплом на 95 баллов. Грущу, что пришлось это делать в онлайн-формате, потому что ничего не может заменить эту волнующую атмосферу, когда ладошки потеют, забывается все, что было выучено наизусть, да и в целом.. слезы счастья после очередного сданного экзамена. Я никогда не была отличницей, всегда училась хорошо, случались, конечно, тройки, и даже иногда пересдачи — на втором, третьем курсе было ух как непросто, но всегда к ним готовилась и все сдавала. За четыре года в МГИМО я обрела настоящих подруг, познакомилась с прекрасными людьми — весь преподавательский состав, особенно кафедра английского и кафедра журналистики. Открыла для себя много нового и интересного, прочитала много отечественной и зарубежной литературы, научилась брать на себя ответственность и впоследствии основала свою компанию».

Стеша Маликова по специальности не работает – она бизнесвумен. Маликова основала свой бренд одежды. Ее команда придумывает и отшивает коллекции одежды, которую продают в шоуруме бренда и через интернет-магазин. Дела идут бойко. Также Стефания зарабатывает на жизнь съемками в рекламе. После защиты диплома Маликова устроила каникулы – путешествует по России с женихом — звездой мирового хоккея Кириллом Капризовым.

Варвара, дочь Леонида Якубовича

23-летняя дочь телеведущего Леонида Якубовича отучилась шесть лет в магистратуре. Варвара – выпускница МГИМО, факультета международной журналистики. Варвара шутит: «До сих пор не понимаю каким образом мне выдали красный диплом. Ну, пусть будет, люблю красный цвет!» Во время учебы она работала в информационном агентстве, и сейчас продолжает писать. А главное увлечение Варвары – музыка, весной она выпустила свой первый альбом. Песни девушка пишет сама, занимается вокалом с педагогом, а с выпуском альбома помог папа. Однако Варвара – девушка самостоятельная, денег у родителей на дорогие вещи не просит, живет отдельно – в квартире мамы в Москве. Песни наследница Якубовича выпускает под творческим псевдонимом Barbara Vido.

23-летняя дочь телеведущего Леонида Якубовича отучилась шесть лет в магистратуреФото: Владимир ВЕЛЕНГУРИН

Григорий, сын Игоря Верника

21-летний сын народного артиста Игоря Верника продолжает династию. Григорий Верник закончил с красным дипломом Школу-студию МХТ. Верник-младший уже и в кино снимается активно: сериалы с его участием «Домашний арест», «Содержанки», «Война семей 2», «ИП Пирогова» и другие. Игорь Верник считает, что сын его улучшенная копия: «Счастливого полёта, сын! Ты моя гордость, мое продолжение, моя семья!» У Григория путь к модным режиссерам в кино и сериалы уже проложен – каникул нет, съемки в разгаре. Скорее всего, в ближайшие годы «Г.Верник» мы будем видеть в кинотитрах чаще, чем «И.Верник».

Татьяна, дочь Ольги Кабо

23-летняя дочь заслуженной артистки Ольги Кабо учится сразу на двух факультетах. Сейчас Татьяна получила диплом об окончании философского факультета МГУ. Рассказывает Ольга Кабо: «Моя дочь Татьяна получила диплом мага – магистра философии МГУ. Танечка очень целеустремленный человек и всегда добивается своего. После окончания Балетмейстерского факультета ГИТИСа поступила в МГУ сразу на два факультета- Философский и Психологический. Первый благополучно окончен».

Таня в юные годы танцевала сама и окончила академию балета, затем поступила в ГИТИС и получила диплом балетмейстера, ставила балет. А теперь девушка получает серьезное образование – для себя, для жизни и новой профессии.

Александра, дочь Славы

22-летняя дочь певицы Славы защитила диплом в РУДН. Александра Морозова после школы поступила в высшее театральное училище имени Щепкина, но после первого курса учебу бросила. Так Саша стала студенткой-лингвисткой Российского университета Дружбы народов, во время учебы ездила по программе обмена студентами в Париж. И вот вершилось, Александра хвастается: «Диплом защитила. Теперь я дипломированный лингвист». А работает Саша, как и ее мама – певицей. Александра поет и мечтает стать большой звездой. Продюсер начинающей артистки – мама, которая использует свой опыт и связи для продвижения дочери.

Алена Водонаева, экс-участница «Дома-2»

39-летняя Алена Водонаева после школы окончила филфак Тюменского госуниверситета, по специальности журналистика. В Тюмени Алена вела на местном ТВ программу криминальных новостей, а потом уехала в новую жизнь – в Москву на «Дом-2». Сейчас Водонаева бизнесвумен – у нее салон красоты. А также Алена считает себя успешным блогером. Поэтому минувший год она училась онлайн в МГУ и на днях получила диплом о профессиональной переподготовке с присвоением дополнительной квалификации. Специальность «современная журналистика и блогинг».

Обучение – платное. Водонаева собой гордится: «Еще одна личная высота взята. Диплом журфака МГУ. Это был прекрасный год: сложный по нагрузкам, мощный по новым знаниям и восхитительный по впечатлениям от происходящего. Спасибо всем нашим преподавателям за увлекательное путешествие длиною в учебный год. У меня была всего лишь одна четверка, но я ее пересдала на пять. Просто, чтобы гордиться собой. Ну и чтобы в табеле было красиво».

Стефания Маликова призналась, что не была готова к появлению младшего брата

Елена и Дмитрий Маликовы с детьми Марком и Стефанией

Старшая дочь 50-летнего Дмитрия Маликова и его 57-летней жены Елены Стефания души не чает в своем младшем брате — двухлетнем Марке, однако, как она призналась в прямом эфире в инстаграме портала Peopletalk, новость о его появлении на свет стала для нее неожиданностью.

Когда родители приехали с маленьким человеком на руках, это был самый трогательный момент за всю мою жизнь. Я узнала об этом за пять дней, была абсолютно не готова, все было как во сне,

— сказала 20-летняя Стеша.

Напомним, что сын пары появился на свет при помощи суррогатной матери. Как рассказал певец, Марк растет очень сообразительным малышом, при этом родители не пытаются навязывать ему своего мнения.

У Марка хороший характер. Он умный, хорошо развивается, говорит. Ему нравится строительная техника. Я хочу дать ему возможность разного выбора, чтобы он и спорт, и музыку попробовал. А дальше пускай сам выбирает,

— рассказал Маликов.


Стефания и Марк Маликовы

Карантин семья дружно проводит вместе, причем, по словам певца, решение о самоизоляции они приняли еще до того, как она стала обязательной.

Мы изолировались достаточно давно, я после 8 марта уже почувствовал что-то не то, начал аккуратно везде ездить. Стеша сейчас учится дистанционно, Лена занимается своими делами, нам помогает. Обычная жизнь, просто мы никуда не ходим. Нет худа без добра, Стефания начала готовить, кормит нас периодически ужинами и обедами,

— поделился он.

В числе их главных развлечений дома — сериалы и книги, которые каждый выбрал исходя из личных интересов. Так, Дмитрий предпочел русскую литературу, а его дочь увлеклась творчеством немецкого философа Эриха Фромма и его произведением «Искусство любить».

Произошла ошибка при настройке пользовательского файла cookie

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности. Если ваш браузер не принимает файлы cookie, вы не можете просматривать этот сайт.


Настройка вашего браузера для приема файлов cookie

Существует множество причин, по которым cookie не может быть установлен правильно. Ниже приведены наиболее частые причины:

  • В вашем браузере отключены файлы cookie. Вам необходимо сбросить настройки своего браузера, чтобы он принимал файлы cookie, или чтобы спросить вас, хотите ли вы принимать файлы cookie.
  • Ваш браузер спрашивает вас, хотите ли вы принимать файлы cookie, и вы отказались. Чтобы принять файлы cookie с этого сайта, нажмите кнопку «Назад» и примите файлы cookie.
  • Ваш браузер не поддерживает файлы cookie. Если вы подозреваете это, попробуйте другой браузер.
  • Дата на вашем компьютере в прошлом. Если часы вашего компьютера показывают дату до 1 января 1970 г., браузер автоматически забудет файл cookie. Чтобы исправить это, установите правильное время и дату на своем компьютере.
  • Вы установили приложение, которое отслеживает или блокирует установку файлов cookie. Вы должны отключить приложение при входе в систему или проконсультироваться с системным администратором.

Почему этому сайту требуются файлы cookie?

Этот сайт использует файлы cookie для повышения производительности, запоминая, что вы вошли в систему, когда переходите со страницы на страницу. Чтобы предоставить доступ без файлов cookie потребует, чтобы сайт создавал новый сеанс для каждой посещаемой страницы, что замедляет работу системы до неприемлемого уровня.


Что сохраняется в файле cookie?

Этот сайт не хранит ничего, кроме автоматически сгенерированного идентификатора сеанса в cookie; никакая другая информация не фиксируется.

Как правило, в cookie-файлах может храниться только информация, которую вы предоставляете, или выбор, который вы делаете при посещении веб-сайта. Например, сайт не может определить ваше имя электронной почты, пока вы не введете его. Разрешение веб-сайту создавать файлы cookie не дает этому или любому другому сайту доступа к остальной части вашего компьютера, и только сайт, который создал файл cookie, может его прочитать.

JPM | Бесплатный полнотекстовый | Магнитно-резонансный анализ текстуры (MRTA) на основе фильтрационной гистограммы для различения первичной лимфомы центральной нервной системы и глиобластомы

1. Введение

Первичная лимфома центральной нервной системы (PCSNL) — это очень злокачественная опухоль головного мозга лимфоцитарного происхождения, подавляющая часть которой (> 70%) гистологически представляют диффузную В-клеточную лимфому [1]. Часто PCNSL возникает спорадически, но иммуносупрессия является известным фактором риска, и частота случаев увеличивается с возрастом [2].Стандартное референсное лечение состоит из интенсивного режима химиотерапии, сочетающего метотрексат, цитарабин, тиотепа и ритуксимаб (MATRix). MATRix существенно улучшает выживаемость пациентов [3], но ассоциируется с частыми и серьезными побочными эффектами, в первую очередь токсичностью костного мозга с нейтропенией [4]. По этой причине жизненно важно установить окончательный диагноз до начала химиотерапии. Визуализация играет центральную роль в исследовании PCNSL для выявления, локализации и характеристики поражений головного мозга.Результаты анатомической МРТ включают единичные или множественные внутримозговые образования, вовлекающие глубокие серые ядра, мозолистое тело и / или перивентрикулярную область [5]. Типичный PCNSL показывает сигналы, подобные серому веществу на последовательностях спинового эха, и имеет тенденцию демонстрировать сильное, относительно однородное усиление гадолиния [6]. Однако место поражения, морфология и паттерны поглощения контрастного вещества чрезвычайно изменчивы [7]. Использование стероидов для контроля симптомов снижает заметность поражения при визуализации и может сделать результаты тканей недиагностическими.Таким образом, установление диагноза PCNSL может быть длительным процессом с риском поставить под угрозу долгосрочные результаты [3]. Распространенной проблемой визуализации является дифференциация PCNSL от глиобластомы (GBM), одной из наиболее распространенных злокачественных опухолей головного мозга у пожилых людей. популяции [8]. Хотя типичные признаки ГБМ, такие как некроз, кровотечения и усиление ободка [9], отличаются от морфологии PCNSL, каждое заболевание может имитировать другое на обычных последовательностях МРТ [10]. МРТ с диффузионно-взвешенной нагрузкой (DWI) — это метод физиологической визуализации, который основан на предположении, что низкий коэффициент диффузии отражает повышенную клеточность при неоплазии [11].PCNSL обычно демонстрирует более низкие значения кажущегося коэффициента диффузии (ADC), чем GBM [12,13,14], хотя известно, что значения ADC перекрываются [15,16,17], так что не было определено четкого порога для различения этих двух объектов. Методы машинного обучения все чаще используются в качестве вспомогательного средства для описания опухолей головного мозга в исследованиях. Многочисленные исследования предложили использовать модели выделения признаков и радиомики в PCNSL [18,19,20,21]. Хотя их результаты являются многообещающими, такие методы моделирования могут быть подвержены «переоснащению», а клинический перевод остается проблематичным из-за вычислительных требований и потребности в опыте обработки.В отличие от этого, анализ текстуры МРТ на основе фильтрационной гистограммы (MRTA) представляет собой интегрированное программное обеспечение рабочей станции для исследования микроструктуры опухоли без необходимости сложного машинного обучения [22,23]. MRTA основан на предположении, что свойства ткани представлены в распределении значений пикселей изображения, в частности неоднородности [24], и функционирует, рисуя интересующие области на изображении с количественным анализом, инициируемым щелчком мыши. Приложение выполняет этап фильтрации, который служит для удаления шума изображения, а также извлекает и улучшает характеристики изображения различных размеров перед измерением параметров гистограммы интенсивности сигнала, которые можно сравнивать между регионами или между группами субъектов [25].Алгоритм MRTA ранее показал потенциал для определения характеристик глиомы, включая возможность неинвазивного генотипирования [26,27]. Настоящее исследование было проведено, чтобы проверить, позволяет ли программное обеспечение различать необработанные PCNSL и GBM с использованием стандартных клинических последовательностей МРТ.

4. Обсуждение

В этом исследовании изучалась эффективность инструмента на базе рабочей станции для быстрого различения нелеченых PCNSL и GBM путем произвольной сегментации самого большого поперечного сечения опухоли.Различия текстуры изображения между типами опухолей были очевидны для изображений T 1 CE и T 2 , но особенно для последовательностей, взвешенных по диффузии (карты ADC).

При использовании только последовательности СЕ T 1 умеренно точная (AUC 0,78) идентификация PCNSL была достигнута путем ограничения интересующих областей компонентами твердой опухоли. Для метода ROI_T1 b эксцесс представляет собой наиболее характерный параметр текстуры T 1 CE, который можно объяснить микроскопическими различиями в неоднородности ткани, как это ранее наблюдалось при генотипировании глиомы с использованием TexRad [27].Kunimatsu et al. [28] недавно продемонстрировали различия между PCNSL и GBM путем тестирования 67 T 1 свойств текстуры CE в моделировании первого и второго статистического порядка. Как и наши выводы, параметры неоднородности, такие как энтропия, позволили поставить правильный диагноз. Xiao et al. [29] недавно применили MRTA к сканированию T 1 CE при PCNSL (n = 22) и GBM (n = 60), используя нарисованную вручную целую сегментацию поражений, не выбранную по наличию или отсутствию некроза.Их группа определила асимметрию первого порядка как лучший предиктор типа опухоли (AUC = 0,86), что дополнительно указывает на различия в гетерогенности опухоли. Кроме того, наше исследование показывает влияние техники сегментации и паттернов некроза поражений на различение обоих типы опухолей. При анализе преимущественно твердых ( 1 CE на основе различий в нашем исследовании не было достигнуто, что могло быть связано с небольшими числами подгрупп (n = 5 твердых GBM) или тем фактом, что мы тестировали производительность каждой последовательности изображений как автономные.Suh et al. [19] недавно сравнили радиомные метрики, объединяющие изображения T 1 CE, T 2 и FLAIR, и сообщили о точном различии (AUC 0,921) твердого PCNSL от GBM с использованием подхода машинного обучения с вычислительным вводом> 6000 функций. . Хотя этот результат является многообещающим, недавний метаанализ еще раз подчеркнул, что алгоритмы машинного обучения для различения PCNSL и GBM имеют тенденцию к переоснащению модели, что снижает производительность при последующем тестировании [30].Следует отметить, что опубликованные результаты различения PCNSL и GBM на основе радиомики показали значительные различия, вероятно, под влиянием выбора последовательности и методов анализа. В своем недавнем сравнительном исследовании Bathla et al. сообщили о самой высокой точности для комбинированного использования (AUC> 0,9) ADC и T 1 CE, с FLAIR или без него [31]. Мы отмечаем, что этот улучшенный результат был основан на более сложных моделях машинного обучения, которые могут препятствовать быстрому клиническому переводу по сравнению с более интуитивным анализом текстуры на основе гистограмм фильтрации (с помощью программного обеспечения для рабочих станций, такого как TexRAD), использованного в нашем исследовании.Ранняя глиобластома часто показывает сплошное или даже минимальное усиление [32], что может соответствовать большей однородности ткани в этот момент времени. Таким образом, различение T 1 CE между двумя опухолевыми образованиями потенциально может быть более сложной задачей для ранних стадий глиобластомы. Более того, в нашем исследовании не было продемонстрировано значительных различий текстуры T 1 CE между частично некротической PCNSL и глиобластомой, вопрос, который, насколько нам известно, ранее не исследовался.Для всех (n = 90) опухолей, включенных в наше исследование, ADC предсказал наличие PCNSL с наивысшей точностью (AUC 0,88). Этот результат согласуется с предыдущей литературой: в нескольких исследованиях сообщалось о значительно более низких средних значениях ADC [17,33] и минимальных значениях ADC [15] при PCNSL, чем при глиобластоме. Используя метод ROI, ограниченный компонентами солидных опухолей, Wen et al. [15] ранее наблюдали различия между PCNSL и GBM в минимальных значениях ADC (n = 39 PSCNL и n = 35 GBM), сообщая о чувствительности 74.5% и специфичность 74,1%. В недавнем исследовании Bao et al. Параметры гистограммы ADC не показали статистически значимой разницы, возможно, из-за количества пациентов (n = 9 PCNSL против 11 GBM) [34]. Эта разница в результатах может быть связана с количеством пациентов и / или различиями в методах, например, с техникой сегментации.

Кроме того, наши результаты предполагают, что текстура ADC может облегчить идентификацию некротической PCNSL (AUC 0,994). Последний результат можно объяснить большим процентом некроза или различиями в архитектуре тканей (например,g., клеточность), что может привести к сравнительно более высоким значениям ADC в GBM. Насколько нам известно, мы представляем первое исследование, специально посвященное оценке характеристик MRTA при частично некротической PCNSL; однако мы не проводили дальнейшей количественной оценки некроза (например, в процентах) из-за небольшого числа подгрупп. Точно так же отсутствие различий в текстуре ADC между преимущественно твердой PCNSL и GBM может отражать ограниченное количество не некротических GBM, набранных случайным образом (во избежание систематической ошибки отбора) в нашем исследовании.Количественный характер карты ADC является преимуществом для воспроизводимости, но потребуются дальнейшие исследования относительно интерпретации этого параметра в отношении некроза опухоли. В нашем исследовании точность визуального осмотра нейрорадиолога превосходила точность программного обеспечения MRTA, при условии, что опытным оценщикам разрешалось проверять весь мозг на нескольких последовательностях.

Это исследование имеет ряд ограничений. Бинарное отличие PCNSL от GBM служило цели проверки точности MRTA, но на самом деле в определенных клинических ситуациях или с атипичной морфологией поражения могут применяться более разнообразные различия.Мы не тестировали воспроизводимость сегментов для отдельных наблюдателей или временных точек, и для воспроизведения результатов для тестовой популяции потребуются дальнейшие исследования, в идеале с целью внешней проверки. Программное обеспечение TexRAD в настоящее время не предлагает специальной (полу) автоматической функции сегментации, подходящей для контурирования поражений головного мозга на МРТ. Признанным ограничением ручной сегментации опухоли является зависимость от наблюдателя и затраты времени, хотя в недавнем исследовании глиомы было продемонстрировано хорошее согласование между наблюдателями [27,35].В будущих исследованиях следует рассмотреть вопрос о реализации улучшенной полуавтоматической сегментации и регистрации, чтобы минимизировать вариабельность внутри читателя. Однако вполне вероятно, что полуавтоматическая, автоматизированная или трехмерная сегментация не сможет точно очертить очаг поражения в ряде случаев. Это может потребовать от оператора дальнейшего ручного редактирования и уточнения сегментации на нескольких срезах. Это не только еще больше увеличит вариабельность внутри считывателя, но также будет довольно громоздким и увеличит время обработки, что станет еще одним препятствием для его внедрения в повседневную клиническую практику.

Подход к вирилизирующей девочке в период полового созревания

J Clin Endocrinol Metab. 2021 май; 106 (5): 1530–1539.

Маристелла Санти

1 Детская эндокринология, диабетология и метаболизм, Inselspital, Бернская университетская больница, Бернский университет, Берн, Швейцария

Stefanie Graf

1 Детская эндокринология, диабетология и метаболизм, Inselspital, Бернская университетская больница, Бернский университет, Берн, Швейцария

Mazen Zeino

2 Отделение детской хирургии, Inselspital, Бернская университетская больница, Бернский университет, Берн, Швейцария

Martine Cools

3 Кафедра внутренней медицины и педиатрии, Гентский университет, Гент, Бельгия

Koen Van De Vijver

4 Отделение патологии, Университетская больница Гента, Гент, Бельгия

Mafalda Trippel

5 Институт патологии, Инзельспиталь, Бернский университет, Берн, Швейцария

Ниджас Алиу

6 Университетская клиника педиатрии и генетики человека, Инзельшпиталь, Бернский университет, Берн, Швейцария

Christa E Flück

1 Детская эндокринология, диабетология и метаболизм, Inselspital, Бернская университетская больница, Бернский университет, Берн, Швейцария

7 Отделение биомедицинских исследований, Inselspital, Бернская университетская больница, Бернский университет, Берн, Швейцария

1 Детская эндокринология, диабетология и метаболизм, Inselspital, Бернская университетская больница, Бернский университет, Берн, Швейцария

2 Отделение детской хирургии, Inselspital, Бернская университетская больница, Бернский университет, Берн, Швейцария

3 Кафедра внутренней медицины и педиатрии, Гентский университет, Гент, Бельгия

4 Отделение патологии, Университетская больница Гента, Гент, Бельгия

5 Институт патологии, Инзельшпиталь, Бернский университет, Берн, Швейцария

6 Университетская клиника педиатрии, генетики человека, Инзельшпиталь, Бернский университет, Берн, Швейцария

7 Отделение биомедицинских исследований, Inselspital, Бернская университетская больница, Бернский университет, Берн, Швейцария

Для корреспонденции: Christa E.Флюк, детская эндокринология и диабетология, Детская университетская больница, Фрайбургштрассе 15 / C845, 3010 Берн, Швейцария. Электронная почта: [email protected] Авторское право © Автор (ы) 2020. Опубликовано Oxford University Press от имени Общества эндокринологов. Эта статья в открытом доступе распространяется на условиях Creative Commons Attribution. -NonCommercial-NoDerivs лицензия (http://creativecommons.org/licenses/by-nc-nd/4.0/), которая разрешает некоммерческое воспроизведение и распространение работы на любом носителе при условии, что оригинальная работа не была изменена или трансформированы каким-либо образом, и работа правильно цитируется.По вопросам коммерческого повторного использования обращайтесь по адресу [email protected]
Заявление о доступности данных

Все данные, созданные или проанализированные в ходе этого исследования, включены в эту опубликованную статью или в репозитории данных, перечисленные в разделе «Ссылки».

Реферат

Вирилизация — это медицинский термин, обозначающий женщину, у которой в любом возрасте развиваются характеристики, связанные с мужскими гормонами (андрогенами), или когда у новорожденной девочки при рождении проявляются признаки пренатального воздействия мужских гормонов.У девочек уровни андрогенов низкие во время беременности и детства. Первый физиологический подъем андрогенов надпочечников наблюдается в возрасте от 6 до 8 лет и отражает функциональную активацию ретикулярной зоны коры надпочечников в надпочечниках, клинически проявляясь появлением первых лобковых и подмышечных волосков. Ранний адренархе известен как «преждевременный адренархе». Это в основном идиопатическое заболевание, имеющее неопределенное патологическое значение, но требует исключения других причин избытка андрогенов (например, неклассической врожденной гиперплазии надпочечников), которые могут клинически усугубить вирилизацию.Второе умеренное физиологическое увеличение циркулирующих андрогенов происходит тогда во время пубертатного развития, что отражает активацию стероидогенеза яичников, вносящего вклад в периферический пул андрогенов. Однако в начале полового созревания (и после него) стероидогенез яичников обычно направлен на выработку эстрогена для развития вторичных характеристик женского тела (например, развития груди). Таким образом, общий уровень тестостерона в сыворотке у молодой взрослой женщины примерно в 10-20 раз ниже, чем у молодого мужчины, тогда как уровень эстрадиола в середине цикла примерно в 10-20 раз выше.Но если выработка андрогенов начинается слишком рано, быстро прогрессирует и в значительном избытке (обычно более чем в 3-5 раз выше нормы), у женщин проявляются такие признаки вирилизации, как мужской габитус, сгущение голоса, сильные угри, чрезмерная лицевая и (типично для мужчин) волосы на теле, клиторомегалия и усиленное развитие мышц. Несколько заболеваний могут вызывать вирилизацию у девочек и женщин, включая андроген-продуцирующие опухоли яичников или коры надпочечников, (не) классическую врожденную гиперплазию надпочечников и, реже, другие нарушения (также называемые различиями) полового развития (DSD). .Цель этой статьи — описать клинический подход к девочке с вирилизацией в период полового созревания, уделяя особое внимание диагностическим проблемам. Обзор написан с точки зрения случая 11,5-летней девочки, которую направили в нашу клинику по поводу прогрессирующей, быстро начавшейся клиторомегалии, и затем у нее была диагностирована сложная генетическая форма ДСД, которая привела к аномальной выработке тестостерона из-за дисгенетические гонады в начале полового созревания. Ее генетическое исследование выявило уникальную транслокацию аномальной дублированной Y-хромосомы в удаленную хромосому 9, включая ген Doublesex и Mab-3 Related Transcription factor 1 ( DMRT1 ).

Цели обучения

Определить точные патофизиологические механизмы, приводящие к вирилизации у девочек в период полового созревания, учитывая, что вирилизация в период полового созревания может быть первым проявлением эндокринно-активной опухоли или расстройства / различия полового развития (DSD), которое ранее не диагностировалось и может быть опасным для жизни. Из DSD чаще всего встречается неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников.

Предоставляет пошаговый план диагностического обследования, включая повторные и расширенные биохимические и генетические тесты для решения сложных случаев.

Управляйте клиническим лечением девочки с вирилизацией в период полового созревания, используя междисциплинарный командный подход.

Помощь в сложных случаях DSD, проявляющихся в период полового созревания, таких как представленная девочка с фенотипом, подобным синдрому Тернера, и вирилизацией, являющейся результатом сложной генетической изменчивости.

Ключевые слова: вирилизация, избыток андрогенов, нарушения / различия полового развития (DSD), эндокринно-активные опухоли, генетические нарушения избытка андрогенов

В наш центр по поводу прогрессирующей клиторомегалии на 6 месяцев поступила девочка 11,5 лет. .В ее истории болезни выявлена ​​недоношенность на сроке 36 недель, масса тела при рождении 2920 г (–0,70 балла стандартного отклонения [SDS]) и длина тела 45,5 см (–1,85 SDS). При рождении были отмечены типичные женские наружные гениталии без каких-либо признаков вирилизации (например, без клиторомегалии). Ребенок был назначен и воспитан как девочка. За ней последовал общий педиатр, который отметил небольшую задержку психомоторного развития по неизвестным причинам, которая не побудила к дальнейшим исследованиям нервной системы и генетики.У девочки были pubarche и thelarche примерно в 10 лет. При поступлении в возрасте 11,5 лет физикальное обследование выявило рост 139,4 см (–1,12 SDS), вес 43,6 фунта (0,47 SDS) и индекс массы тела 22,4 кг / м. 2 (1,59 SDS), что указывает на избыточный вес. Артериальное давление в норме. У нее не было синдромных признаков (например, нет типичных признаков синдрома Тернера [TS] или гиперкортизолизма). Она показала нормальное сердечно-легочное и брюшное обследование; Никаких образований в брюшной полости или паху не пальпировалось.При осмотре наружных половых органов была обнаружена заметная клиторомегалия размером 3,5 × 1,5 см, но в остальном типичная женская. Никаких других признаков вирилизации, таких как сглаживание голоса или сильные прыщи, замечено не было. Пубертатная стадия по Таннеру — лобковые волосы V, грудь II, подмышечные волосы II. Кроме того, были отмечены густые волосы на теле, соответствующие гипертрихозу, но оценка по шкале Ферримана и Галлвея не проводилась.

Предпосылки

Вирилизация в период полового созревания — это редкое заболевание, проявляющееся тяжелым избытком андрогенов, чаще всего возникающее у девочек, у которых есть не диагностированное основное генетическое заболевание или приобретенное заболевание, поражающее надпочечники или гонады.Напротив, легкая или умеренная гиперандрогения может проявляться гирсутизмом в период полового созревания и характеризуется чрезмерным ростом волос в чувствительных к андрогенам областях, но без дополнительных признаков маскулинизации. Гирсутизм может быть идиопатическим или первым признаком синдрома поликистозных яичников (1).

У подростков 46 лет ХХ вирилизация может быть результатом тяжелой гиперандрогении из-за лежащей в основе чрезмерной продукции или аномального метаболизма андрогенов надпочечников или гонад. Парадоксально, но у самок 46, XY вирилизация в период полового созревания указывает на возможное состояние тяжелой недовирилизации во время определения пола и дифференциации внутриутробной жизни, проявляющееся при рождении с женским фенотипом, который может оставаться нераспознанным до полового созревания.В это время высокий уровень циркуляции андрогенов может привести к развитию мужских характеристик тела, включая снижение голоса, клиторомегалию, тяжелые угри и тяжелый гирсутизм с ранним началом.

Очень редко злоупотребление наркотиками и токсины окружающей среды могут играть роль, и их следует учитывать в нераскрытых случаях (2). Своевременное обследование девочки с вирилизацией в период полового созревания имеет важное значение, особенно если это связано с внезапным появлением симптомов и / или быстрым прогрессированием, поскольку это должно вызвать немедленное беспокойство по поводу андрогенсекретирующей опухоли яичников или коры надпочечников (3-6) .

Опухоли надпочечников и гонад

Опухоли надпочечников очень редки (<0,2% злокачественных новообразований у детей) и производят в основном не только избыток андрогенов, но и глюкокортикоиды (80%), что проявляется признаками гиперкортизолизма (синдром Кушинга) (6). Кроме того, они часто связаны с определенными генетическими синдромами, такими как синдром Беквита-Видемана, или с семейной генетической предрасположенностью к раку (в основном из-за мутаций p53) (6).

Точно так же (секретирующие андрогены) опухоли яичника встречаются редко (4).Наиболее частыми новообразованиями яичников у детей являются тератомы. Это опухоли половых клеток (GCT), которые происходят из плюрипотентных половых клеток. Большинство из них доброкачественные и гормонально неактивны. Дисгерминома — это наиболее распространенная злокачественная опухоль, развивающаяся из уже существовавшей гонадобластомы, преимущественно у лиц с дисгенезией гонад. Фактически, GCT может быть первым проявлением недиагностированного расстройства полового развития (DSD) и должно вызывать подозрение и особую диагностику (7). Опухоли из клеток Сертоли-Лейдига — чрезвычайно редкие злокачественные новообразования, которые продуцируют андрогены и вызывают серьезную вирилизацию.Они имеют высокую связь с синдромом DICER1, генетическим заболеванием с повышенным риском развития опухолей в легких, почках, яичниках, щитовидной железе и некоторых других местах (8).

Врожденная гиперплазия надпочечников

Наиболее частой генетической причиной вирилизации до и в период полового созревания является врожденная гиперплазия надпочечников (CAH) (). Кроме того, необходимо учитывать более редкие формы ДСД, влияющие на развитие гонад и / или синтез и действие половых стероидов. ХАГ в большинстве случаев вызывается дефицитом 21-гидроксилазы, возникающим в результате аутосомно-рецессивных вариантов гена CYP21A2 , классическая форма которого встречается у 1 из 15 000 рождений во всем мире (3, 9).Многочисленные генетические варианты приводят к дефициту глюкокортикостероидов и избытку андрогенов надпочечников (3, 9). Поэтому вирилизация наружных половых органов при рождении часто наблюдается у девочек с более тяжелыми формами классического дефицита CYP21A2, и в большинстве стран диагноз обычно ставится на основании клинических проявлений и неонатального скрининга (3, 9). Напротив, распространенность менее тяжелой, неклассической / поздней формы ХАГ оценивается более чем в 10 раз выше в общей популяции и диагностируется позже в детстве, в подростковом возрасте или даже только во взрослом возрасте (9).Неклассическая ХАГ обычно проявляется гиперандрогенизмом, приводящим к преждевременному лобковому рубцу, ускоренному линейному росту, ускоренному созреванию скелета и признакам вирилизации, включая клиторомегалию (10).

Таблица 1.

Генетические нарушения полового развития, связанные с пубертатной вирилизацией

половых хромосом например, WT1, NR5A1, DMRT1 ) —-гидроксиодефицитная недостаточность. )
Дисгенез гонад
-Структурные или численные аберрации половых хромосом
46, XX врожденная гиперплазия надпочечников (CAH)
-21-гидроксилазная недостаточность ( CYP21A2 )
Дефицит -3β-гидроксистероиддегидрогеназы ( HSD3B2 )
-Дефицит оксидоредуктазы цитохрома P450 ( POR )

дефицит

902 902 XY дефекты синтеза и действия андрогенов
-17β гидроксистероид дегидрог Дефицит эназы ( HSD17B3 )
Недостаток 5α-редуктазы ( SRD5A2 )
-Частичный рецептор андрогенов ( AR ) синдром нечувствительности (PAIS)
20 9282 Поздняя вирилизация у лиц с кариотипом 46, XX включает дефицит 3β-гидроксистероиддегидрогеназы 2 типа и 11β-гидроксилазы, вызванный вариантами в генах HSD3B2 и CYP11B1 соответственно (3, 11, 12).Даже варианты гена цитохрома P450 оксидоредуктазы ( POR ), кофактора, поддерживающего несколько ферментов стероидогенеза (включая CYP21A1, CYP17A1 и CYP19A1), могут объяснить вирилизацию пораженных женщин в период полового созревания, хотя пока что только фенотип, подобный синдрому поликистозных яичников. был описан у молодых женщин, тогда как как 46, XY-андервирилизация, так и 46, XX-вирилизация в результате генетических вариантов POR типичны при рождении (3, 13). Кроме того, девочки с аутосомно-рецессивными вариантами CYP19A1 могут также присутствовать в период полового созревания с вирилизацией, поскольку дефицит ароматазы приводит к повышению уровня андрогенов и снижению уровня эстрогенов (14).Однако чаще эти девочки испытывают вирилизацию в утробе матери, имеют неоднозначные гениталии при рождении и могут страдать от кист яичников в детстве.

Нарушения синтеза и действия андрогенов, дисгенезия яичек и овотестикулярный DSD

Внезапная вирилизация в период полового созревания наблюдается у 46 девочек XY, страдающих нарушением синтеза или действия андрогенов (). К первой группе относятся генетические варианты гена SRD5A2 , катализирующего продукцию DHT из тестостерона (15), и гена HSD17B3 , превращающего андростендион в тестостерон (16).Почему выработка тестостерона яичками или ДГТ более эффективна, чем пренатально, у девочек пубертатного возраста, у которых есть эти состояния, частично объясняется активацией изоферментов в период полового созревания (3), но в целом остается недостаточно понятным. Массовая вирилизация и уточнение основного диагноза могут привести к смене пола / пола у этих людей в подростковом возрасте до 50% случаев (17).

Синдром частичной нечувствительности к андрогенам — это форма тестикулярного DSD, вызванная патогенными мутациями в гене рецептора андрогенов , что приводит к снижению чувствительности к действию андрогенов и имеет распространенность от 1 до 5: 100 000 (18, 19).Женщины 46, XY с синдромом частичной нечувствительности к андрогенам и типичными женскими внешними гениталиями при рождении могут иметь признаки маскулинизации наружных гениталий, включая клиторомегалию или слияние задних губ в более позднем возрасте или в период полового созревания. (17).

Различные формы дисгенезии гонад (т.е. неполная дифференцировка яичек или яичников) также могут приводить к вирилизации девочек с половым созреванием после первоначального проявления с типичным женским фенотипом при рождении (). Хромосомные аберрации и патогенные варианты в нескольких генах, участвующих в определении (бипотенциальных) гонад и их дифференцировке, могут быть основной причиной (20).Некоторые из этих генетических аномалий вызывают изолированную ДСД, тогда как другие связаны с дополнительными дефектами развития в других системах органов и могут формировать характерный синдром. Например, гетерозиготные доминантно-отрицательные мутации гена-супрессора опухоли Вильмса ( WT1 ) на хромосоме 11 могут привести к синдрому Дениса-Драша, который связан с пороками развития почек и гонад и высоким риском развития опухоли Вильмса (21). ). Младенцы 46, XY с синдромом Дениса-Драша имеют разную степень дисгенезии гонад, что приводит к неоднозначным внешним гениталиям или даже к женскому фенотипу с переменной вирилизацией во время более позднего пубертатного развития в зависимости от наличия функциональной ткани яичек (21).Более того, спонтанная вирилизация в период полового созревания была описана в нескольких случаях с несиндромными 46, XY DSD в результате вариантов NR5A1 / SF1 (22, 23). В этих случаях гистология яичка выявила диспластические гонады с гиперплазией клеток Лейдига в период полового созревания. Интересно, что развитие ovotestis (овотестикулярный DSD) также было зарегистрировано у субъекта 46, XY с делецией NR5A1 и у некоторых субъектов 46, XX, несущих варианты p.Arg92Trp / Gln NR5A1 (22).

Клиническая оценка

Тщательный анамнез и целенаправленное клиническое обследование имеют решающее значение для успешной диагностической оценки пациентов с признаками тяжелого избытка андрогенов (24). обобщает исследования, рекомендуемые при обследовании девочки с вирилизацией в период полового созревания. В обзор включены основные дифференциальные диагнозы.

Блок-схема исследования вирилизации девочки в пубертатном возрасте.

История болезни

История болезни должна включать беременность и семейный анамнез (например, опухоли, проблемы с фертильностью), массу тела при рождении и гестационный возраст при рождении, соматическое развитие и рост, возраст адренархе и телархе, а также характеристики менархе и менструации. (если уже есть).Сроки и прогрессирование признаков вирилизации, таких как клиторомегалия, угри и гирсутизм, наряду с записью предыдущих терапий (например, процедур удаления волос) важны для диагностической оценки и лечения. Анамнез должен включать вопросы, касающиеся вирилизации наружных половых органов (например, клиторомегалии) или усиления голоса и атрофии груди.

Медицинский осмотр

При физикальном осмотре следует оценивать артериальное давление, рост, вес и индекс массы тела, соотношение талии и бедер, а также признаки вирилизации, такие как тяжелые угри, гирсутизм и алопеция.Для оценки гирсутизма можно использовать шкалу Ферримана и Галлвея (25). Также рекомендуется искать признаки синдрома Кушинга, такие как округлое лицо, розовые или фиолетовые растяжки на коже, мышечное истощение и центростремительное распределение жира. Кроме того, важно определить стадию полового созревания и провести тщательное обследование области наружных половых органов на предмет наличия клиторомегалии и других признаков вирилизации или двусмысленности.

Лабораторные исследования и визуализационные исследования

Лабораторные исследования важны при разработке вирилизации (24).Исследования первой линии должны включать как минимум сывороточный тестостерон, дегидроэпиандростерон-сульфат (DHEA-S) и 17-гидроксипрогестерон (17OHP). У пациентов с андроген-секретирующими опухолями яичников уровень общего тестостерона в сыворотке часто повышается более чем в 3 раза (26). ДГЭА-С (и предшественников андрогенов надпочечников, таких как ДГЭА и андростендион вместе с глюкокортикоидами) заметно повышается при опухолях надпочечников (27). Заметное повышение уровня 17OHP в сыворотке крови (3, 9) (или, возможно, 21-дезоксикортизола в будущем (28)), указывает на то, что ХАГ является следствием дефицита 21-гидроксилазы.Этот диагноз может быть подтвержден простым тестом на АКТГ и / или целевым генетическим тестом, если биохимические результаты сомнительны или желательно генетическое консультирование (9). Руководствуясь клиническими данными и первыми лабораторными результатами, следует провести визуализационные исследования, включая УЗИ брюшной полости, компьютерную томографию и / или магнитно-резонансную томографию надпочечников и органов малого таза, чтобы исключить андрогенсекретирующие опухоли яичников или надпочечников.

Исследования второй линии (29) могут включать тест на стимуляцию АКТГ для оценки функции надпочечников в случаях умеренно повышенного или нормального базального 17OHP, чтобы исключить более легкие формы (неклассического) ХАГ (9), или более комплексный стероид в плазме или моче. профиль оценивается с помощью хромато-масс-спектрометрического метода для поиска специфических паттернов более редких форм CAH () (30, 31).Пациентов с подозрением на синдром Кушинга следует обследовать с помощью суточного определения уровня кортизола в моче без содержания кортизола, суточного профиля АКТГ и кортизола и / или теста на подавление низких доз дексаметазона (3). Исходные уровни гонадотропинов (ФСГ, ЛГ) и эстрадиола следует измерять и интерпретировать в соответствии с возрастными референсными интервалами. Подавленные или неизмеримо низкие уровни ЛГ и ФСГ могут быть обнаружены до начала полового созревания или при сильном избытке андрогенов, приводящем к блокаде по отрицательной обратной связи гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси.Повышенный уровень ЛГ и ФСГ соответствует первичной гонадной недостаточности. Кроме того, измерение сывороточного антимюллерова гормона (АМГ) помогает классифицировать различные формы ДСД с дисгенезией гонад и без нее (32). Обычно АМГ вырабатывается в больших количествах в незрелых клетках Сертоли, но физиологически снижается, когда начинается пубертатная выработка тестостерона. В 46, XY DSD, уровень АМГ низкий при дисгенезе гонад, но нормальный или повышенный при дефектах синтеза или действия андрогенов. В хромосомных и 46, XY DSD с подозрением на дисгенезию гонад уровни AMH указывают на существование функциональной тестикулярной ткани (32, 33).Гранулезные клетки первичных и малых антральных фолликулов яичников производят лишь небольшое количество АМГ на поздних сроках жизни плода до менопаузы. В 46, XX DSD повышенные уровни AMH указывают на овотестикулярную DSD с обычно функциональной тканью яичника, но с дисгенетической тканью яичка (32). Онкомаркеры, такие как α-фетопротеин, β-хорионический гонадотропин человека, лактатдегидрогеназа, ингибин и раковый антиген 125, положительны в 50-80% злокачественных поражений яичников, но также могут быть положительными в 20% доброкачественных опухолей зародышевых клеток яичников. (4).В случае нерешенных подозрений на опухоль и / или ее локализации могут потребоваться повторные визуализационные исследования. Если по-прежнему безуспешно, катетерные процедуры для взятия пробы из надпочечников могут быть рассмотрены для диагностики и локализации подозреваемых опухолей надпочечников, тогда как диагностическая лапароскопия и биопсия могут быть выполнены при подозрении на опухоли гонад.

В настоящее время генетические тесты являются стандартом для диагностики многих заболеваний, чтобы подтвердить диагноз на молекулярном уровне и дать возможность генетического консультирования и прогностической оценки.Это может включать простой кариотип, сравнительную геномную гибридизацию массива, ген-кандидат или метод непредвзятого секвенирования следующего поколения (например, секвенирование всего экзома или генома). Подходящий метод генетического тестирования зависит от предполагаемого диагноза, и его лучше всего посоветует генетик.

Возвращение к пациенту

Исследования первой линии показали очень высокий уровень тестостерона в сыворотке и нормальные значения для DHEA-S и 17OHP, ориентируя диагноз на гонадное, а не на надпочечниковое происхождение избытка андрогенов ().Подозрение на дисгенезию гонад связано с повышением уровня ЛГ и ФСГ (ФСГ> ЛГ) и неопределяемого эстрадиола (E2). АМГ был низким (0,53 нг / мл; нормальное значение <9,00 нг / мл). Ультразвук выявил матку препубертатного размера, нормальные надпочечники и гонады, которые сначала были описаны как нормальные, но при более позднем просмотре изображений не были четко определены; опухоли не обнаружено. Костный возраст соответствовал хронологическому возрасту по методу Грейлиха-Пайла. Суточный стероидный профиль мочи исключил любую форму неклассического ХАГ и синдрома Кушинга, но подтвердил очень высокую экскрецию метаболитов андрогенов (более чем в 3 раза выше нормы).Тест стимуляции АКТГ показал нормальную реактивность стероидов надпочечников, а тест подавления дексаметазоном показал нормальное ингибирование стероидогенеза надпочечников. В целом, все эти исследования указывали на гонадное происхождение выработки тестостерона, тогда как повышенный уровень ЛГ и ФСГ парадоксальным образом предполагал гипергонадотропный гипогонадизм. Таким образом, была заподозрена дисгенезия гонад из-за ДСД, и было начато генетическое обследование.

Таблица 2.

Лабораторные показатели до и после гонадэктомии

1,302 902 902 902 902 902 24 0,92 902 902 1 024 <1,024 902 902 902 902 902 902 902 902
Ссылка Исходный (базальный) Тест АКТГ базальный / стимулированный Дексаметазоновый тест Послеоперационный день Послеоперационный день Послеоперационный день 1 902 Менее E2 5 мес E2 6.25 мкг / 24 ч Менее E2 14 мес. E2 12,5 мкг / 24 ч Менее E2 21 мес. E2 25 мкг / 24 ч
ACTH (нг / л) 7,2-63,6 2,1 /… 1,5 <1,5 2,3
Кортизол (нмоль / л) 133-537 (6-10 утра) * 68-327 (16-8 вечера) 227/668 26 20 * 167 206
ДГЭА (нмоль / л) 3.9-20 3,8 4,0 / 6,8 3,2 2,8 3,3 3,8 4,5 2,87
DHEA-S (мкмоль / л) 1,02 /… 0,85 0,83 1,04 1,03 1,85 1,22
Андростендион (нмоль / л) <8,4 <1.05 <1,05 <1,05 <1,05
Свободный тестостерон (пмоль / л) 1,06-4,88 23,3 14,8 / 12,5 12,6 0,75 2,34 2,16 1,36 4,35
11-дезоксикортизол (нмоль / л) <12 7,9 … / 1824… 524 9023 7,0 4,6 0,70
17-ОН-прогестерон (нмоль / л) <6 1,9 2,1 / 6,9 1,7 1,0 0,7 0,4 ​​
левая (ед. / Л) 12,5 13,1 / — 15,3 19,6 26 23.5 19,1 27,9
FSH (U / L) 37,5 39,4 / — 42 44,1 79,6 72,4 67,4 70,8
Эстрадиол (пмоль / л) <20 <20 <20 <20 <20 <20 208 65

Первоначально обычный хромосомный анализ 30 лимфоцитов (180 митозов) выявил кариотип 45, X, совместимый с TS ().Дальнейшие генетические исследования в поисках «скрытого» материала Y-хромосомы включали флуоресцентную гибридизацию in situ (FISH) и сравнительный анализ геномной гибридизации (180 K) (). Они обнаружили терминальную гетерозиготную делецию 9p24.3p23 и присутствие Yp11.32p11.31 с кариотипом, описанным в соответствии с Международной системой цитогеномной номенклатуры человека (2016) следующим образом: 45, X.ish der (9) t ( Y; 9) (305J7-T7, SRY +). Arr [GRCh47] 9p24.3p23 (209020_12669909) x1, (X) x1, Yp11.32p11.31 (249520_20) х1. Было показано, что внематочное присутствие определяющей пол области на Y ( SRY) достаточно для индукции развития семенников (34). Однако терминальная гетерозиготная делеция 9p24.3p23 привела к частичной моносомии 9p (~ 12,46 Mb) с отсутствием 49 генов, включая ген pro-testis Doublesex и родственный Mab-3 фактор транскрипции 1 ( DMRT1) , и объясняя женский фенотип у нашей пациентки ().

Генетический анализ девочки, представленной в виньетке.(А) Кариотип 45, X. (B-C) FISH-анализ подтвердил присутствие SRY и показал подозрительную картину гибридизации. (B) FISH-анализ с зондами LSI SRY (красный) / CEPX (зеленый), показывающий необычный образец гибридизации. LSI SRY-сигнал на хромосоме 9pter. (C) FISH-анализ с помощью зонда SubTel-9p / 9q (9pter (зеленый) / 9qter (красный)). На производной хромосоме 9 отсутствует сигнал SubTel 9p, только красный сигнал, нет зеленого сигнала. (D) Array-CGH анализ. Полный профиль генома от Genoglyphix, CGX, 180K, PerkinElmer.Сокращение: FISH, флуоресцентная гибридизация in situ.

Учитывая, что эти результаты соответствовали сложной форме дисгенезии гонад с функционально активной тканью яичка, пациенту была выполнена лапароскопия. Макроскопически атипичные гонады обнаружены с обеих сторон (). Гонадэктомия выполнялась, чтобы избежать дальнейшей вирилизации и злокачественного перерождения, поскольку существует высокий риск рака зародышевых клеток (GCC), возникающего из-за выживания плюрипотентных половых клеток в дисгенетических гонадах, содержащих материал Y-хромосомы (35).Морфологический и иммуногистохимический анализ () выявил левую гонаду, в основном дифференцированную как яичко и характеризующуюся наличием только канальцев клеток Сертоли, обширной гиперплазией клеток Лейдига и дискретными признаками дисгенезии (внутрикапсулярный рост канальцев, стромы яичникового типа) на периферии гонад. в виде небольшого участка полоски ткани гонад. Правая гонада состояла только из полосовой ткани с ограниченными и разбросанными клетками гранулезы. Фолликулы или изолированные половые клетки не были обнаружены специализированным иммуногистохимическим окрашиванием.Признаков in situ или инвазивного GCC не было, на что указывает отрицательное окрашивание SALL4 и OCT3 / 4 (не показано).

Фотографии гонад описываемого пациента во время лапароскопической гонадэктомии. (A) Лапароскопический вид на дисгенетическую гонаду in situ слева. (B) Лапароскопический вид гонады с полосками справа. (C) Левая гонада после удаления. (D) Правая гонада после удаления.

Гистологическое исследование дисгенетических гонад. (A-E) Левая гонада. (A-B) Левая гонада преимущественно развита как яичко с меньшей зоной полосатой ткани на периферии.(C) Детальный анализ показывает канальцы, состоящие только из клеток Сертоли, и диффузную гиперплазию межтрубчатых клеток Лейдига. (D) На периферии яичек выявляются сетчатые яички и более дисгенетическая область с интракапсулярным ростом канальцев яичка на фоне стромы яичникового типа. (E) Последнее открытие подтверждается наличием рассеянных FOXL2-положительных (коричневых) гранулезных клеток. (FH) Правая полоса гонады. (F) Фолликулы или изолированные половые клетки не обнаруживаются. (G) Стромальный фон содержит некоторые диспергированные FOXL2-положительные (коричневые) гранулезные клетки, подтверждающие общую женскую дифференцировку этой гонады.(H) Трубка с фимбриальной воронкой справа.

При последующем наблюдении после удаления гонад значения тестостерона нормализовались () и клиторомегалия снизилась. Пациентка получила психосексуальную помощь и четко идентифицировала себя с женским полом. Учитывая высокие значения ЛГ / ФСГ, предполагающие пубертатную активацию гипоталамо-гипофизарно-гонадной оси, заместительную терапию Е2 начали через 2 месяца после гонадэктомии, чтобы обеспечить развитие вторичных женских половых признаков и способствовать нормальному приобретению костной массы.Соблюдение пациентом режима лечения трансдермальным пластырем E2 изначально было довольно низким, но улучшилось под психологическим контролем, так что уровни E2 и ФСГ нормализовались при пошаговой корректировке дозы ().

Обсуждение

Мы описываем девочку со спонтанной вирилизацией в период полового созревания. Высокий уровень сывороточного тестостерона, ЛГ и ФСГ, а также сложная хромосомная перестройка, включая присутствие Y-хромосомного материала, первоначально предполагали диагноз СТ с мозаицизмом для второй линии клеток.Нормальная или частично удаленная Y-хромосома может быть обнаружена у 6–11% женщин с TS. Однако у девочки отсутствовали клинические признаки, связанные с классической ТС, такие как типичные черты лица, низкий рост, сердечные или почечные аномалии. Вместо этого уникальная хромосомная перестройка, приводящая к комбинированному присутствию гена, индуцирующего яички SRY , с отсутствием гена pro-testis DMRT1 на 9p, привела к частичному дисгенезу гонад (яичек), проявляющемуся как одностороннее развитие яичек с обширная гиперплазия клеток Лейдига, приводящая к высокому производству андрогенов в период полового созревания.Молекулярно-генетический диагноз и патологические данные согласуются с гормональными результатами (например, гипергонадотропный гипогонадизм и уровни тестостерона значительно превышают женский референсный диапазон), но не могут объяснить, почему вирилизация не произошла уже пренатально.

Ранняя диагностика и надлежащее лечение частичной дисгенезии гонад имеют решающее значение из-за сильно повышенного (до 50%) риска развития гонадобластомы и инвазивного развития GCC (36, 37) .Поэтому следует проводить систематический поиск скрытого материала Y-хромосомы. у всех девочек с ТС с признаками вирилизации или с неидентифицируемой маркерной хромосомой, идентифицированной классическим цитогенетическим анализом (38-40).

Дисгенезия гонад (яичек) с повышенным риском развития гонадобластомы также может быть связана с частичной или полной делецией дистальной хромосомы 9 (41). Синдром рецидивирующей дистальной микроделеции 9p имеет распространенность <1/1000000 и характеризуется дисморфическими признаками, такими как тригоноцефалия, длинный желобок, задержка психомоторного развития, проблемы с речью и атипичные гениталии (42). Фенотип демонстрирует переменную экспрессивность и связан с размером делеции, со случаями изолированной смены пола 46, XY без других дисморфических признаков (43).В этом регионе наиболее сильным кандидатом на нарушение развития гонад является ген DMRT1 , отображаемый на 9p24.3 (44). DMRT1 представляет собой фактор транскрипции, экспрессируемый как клетками Сертоли, так и зародышевыми клетками. Это очень важно для определения, дифференциации и поддержания яичек. DMRT1 гаплонедостаточность связана с аномальным развитием яичек, что приводит к потере половых клеток и уменьшению или отсутствию вирилизации наружных гениталий (45-47). Конкретный генотип смены пола в результате потери DMRT1 встречается крайне редко, и зарегистрировано лишь несколько случаев.Марсуди и др. (45) сообщили о 12-летней девушке с низким ростом и когнитивными нарушениями, имитирующей TS. Генетический анализ выявил потерю гена DMRT1 в мозаике 45, XY, -9 [8] / 46, XY, r (9) [29] / 47, XY, + idic r (9) × 2 [1] / 46, XY, idic r (9) [1] / 46, XY [1] кариотип. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять точный механизм, лежащий в основе смены пола, вызванной гаплонедостаточностью DMRT1 (48), а также отсроченным началом вирилизации в нашем случае.

Заключение

Вирилизация в период полового созревания — это более сложный процесс, чем обычно думают.Необходимо приложить все усилия для определения первопричины, поскольку может быть обнаружена злокачественная опухоль, а продолжающаяся вирилизация может привести к необратимым изменениям в организме. Необходимо исключить лежащие в основе опухоли яичников или надпочечников визуализирующие исследования. Кариотипирование и тщательный поиск материала Y-хромосомы с помощью количественной ПЦР или FISH являются важными компонентами генетической оценки. При обнаружении Y-материала может быть рекомендована профилактическая гонадэктомия дисгенетических гонад для предотвращения развития гонадобластомы и инвазивной опухоли.В описанном клиническом случае подчеркивается важность повторных и расширенных биохимических и генетических исследований для решения необычных случаев. Сложные генетические перестройки могут вызывать уникальные, неожиданные фенотипы.

Благодарности

Мы благодарим пациентку и ее семью за разрешение опубликовать ее историю болезни.

Финансовая поддержка: Нет.

Глоссарий

Аббревиатуры
DHEA 902 902 гипергидроз 9026 CAH 902 гипергидроз 902 902 Sulphin 902 9026 CAH 902 25
17OHP 17-гидроксипрогестерон
AMH анти-Мюллерова гормон
DMRT1 Фактор транскрипции, связанный с Doublesex и Mab-3 1
DSD расстройство / разница в половом развитии
E2 эстрадиол
гибриды FISH 902 GCC рак зародышевых клеток
GCT опухоль зародышевых клеток
POR оксидоредуктаза цитохрома P450; SDS, оценка стандартного отклонения
TS Синдром Тернера

Дополнительная информация

Раскрытие информации: Нет.

Доступность данных

Все данные, созданные или проанализированные в ходе этого исследования, включены в эту опубликованную статью или в репозитории данных, перечисленные в разделе «Ссылки».

Список литературы

1. Розенфилд Р.Л. Диагностика синдрома поликистозных яичников у подростков. Педиатрия. 2015; 136 (6): 1154-1165. [PubMed] [Google Scholar] 2. Rich AL, Phipps LM, Tiwari S, Rudraraju H, Dokpesi PO. Растущая распространенность интерсексуальных вариаций из-за токсикологической дисрегуляции дифференцировки и развития репродуктивной ткани плода химическими веществами, разрушающими эндокринную систему.Environ Health Insights. 2016; 10: 163-171. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 3. Миллер WL, Fluck CE, Breault DT, Feldman BJ. Кора надпочечников и ее нарушения. В кн .: Sperling M, ed. Детская эндокринология Сперлинга. Амстердам: Эльзевир; 2020: 425-490. [Google Scholar] 4. Ляля С.В., Струбель Н. Новообразования яичников детского возраста. Pediatr Radiol. 2019; 49 (11): 1463-1475. [PubMed] [Google Scholar] 5. Марти Н., Маликова Дж., Гальван Дж. А. и др. . Производство андрогенов в опухолях коры надпочечников у детей может происходить как по классическому, так и по альтернативному пути.Mol Cell Endocrinol. 2017; 452: 64-73. [PubMed] [Google Scholar] 6. Пинто Е.М., Замбетти Г.П., Родригес-Галиндо С. Детские адренокортикальные опухоли. Лучшая практика Res Clin Endocrinol Metab. 2020; 34 (3): 101448. [PubMed] [Google Scholar] 7. Фор-Контер С., Орбах Д., Френо Б. и др. . Нарушение полового развития при опухолях половых клеток: что раскрывается в первую очередь? Педиатр Рак крови. 2020; 67 (4): e28169. [PubMed] [Google Scholar] 8. Шульц К.А.П., Харрис А.К., Финч М. и др. . Опухоль и гинандробластома, связанные с DICER1-клетками Сертоли-Лейдига: клинические и генетические данные Международного реестра стромальных опухолей яичников и яичек.Gynecol Oncol. 2017; 147 (3): 521-527. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 9. Speiser PW, Arlt W., Auchus RJ и др. . Врожденная гиперплазия надпочечников из-за дефицита стероидной 21-гидроксилазы: руководство по клинической практике эндокринного общества. J Clin Endocrinol Metab. 2018; 103 (11): 4043-4088. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 10. Speiser PW, Dupont B, Rubinstein P, Piazza A, Kastelan A, New MI. Высокая частота неклассического дефицита стероидной 21-гидроксилазы. Am J Hum Genet. 1985; 37 (4): 650-667.[Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 12. Куртоглу С., Хатипоглу Н. Неклассическая врожденная гиперплазия надпочечников в детстве. J Clin Res Pediatr Endocrinol. 2017; 9 (1): 1-7. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 13. Пандей А.В., Флюк CE. Оксидоредуктаза NADPH P450: структура, функции и патология заболеваний. Pharmacol Ther. 2013; 138 (2): 229-254. [PubMed] [Google Scholar] 14. Правин В.П., Ладжуз А., Заутер К.С. и др. . Новые мутации CYP19A1 расширяют корреляцию генотип-фенотип и показывают влияние на функцию яичников.J Endocr Soc. 2020; 4: bvaa030. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 15. Батиста Р.Л., Мендонка ББ. Интегративный и аналитический обзор дефицита 5-альфа-редуктазы 2-го типа во всем мире. Appl Clin Genet. 2020; 13: 83-96. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 16. Ли Ю.С., Кирк Дж. М., Стэнхоуп Р. Г. и др. . Фенотипическая изменчивость дефицита 17бета-гидроксистероиддегидрогеназы-3 и диагностические ошибки. Клин Эндокринол (Oxf). 2007; 67 (1): 20-28. [PubMed] [Google Scholar] 17. Mendonca BB, Batista RL, Domenice S, et al.. Дефицит стероидной 5α-редуктазы 2. J Стероид Biochem Mol Biol. 2016; 163: 206-211. [PubMed] [Google Scholar] 18. Хьюз И.А., Дэвис Дж. Д., Банч Т. И., Пастерски В., Мастрояннопулу К., МакДугалл Дж. Синдром нечувствительности к андрогенам. Ланцет. 2012; 380 (9851): 1419-1428. [PubMed] [Google Scholar] 19. Quigley CA, De Bellis A, Marschke KB, el-Awady MK, Wilson EM, French FS. Дефекты рецепторов андрогенов: исторические, клинические и молекулярные перспективы. Endocr Rev.1995; 16 (3): 271-321. [PubMed] [Google Scholar] 20.Пипрек Р.П. Молекулярные механизмы дифференцировки клеток в развитии гонад. Чам, Швейцария: Springer International Publishing Switzerland; 2016. [Google Scholar] 21. Гариепи-Ассаль Л., Гилберт Р.Д., Шиаугра А., Фостер Б.Дж. Управление синдромом Дениса-Драша: серия случаев на основе международного исследования. Clin Nephrol Case Stud. 2018; 6: 36-44. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 22. Адачи М., Хасегава Т., Танака Ю., Асакура Ю., Ханакава Дж., Муроя К. Спонтанная вирилизация в период полового созревания у 46-летних, связанных с NR5A1, смена пола XY: дополнительный случай и обзор литературы.Эндокр Дж. 2018; 65 (12): 1187-1192. [PubMed] [Google Scholar] 23. Tantawy S, Lin L, Akkurt I и др. . Продукция тестостерона в период полового созревания у двух 46, XY пациентов с нарушениями полового развития и новыми мутациями NR5A1 (SF-1). Eur J Endocrinol. 2012; 167 (1): 125-130. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 24. Лизнева Д., Гаврилова-Джордан Л., Уокер В., Аззиз Р. Избыток андрогенов: исследования и управление. Лучшая практика Res Clin Obstet Gynaecol. 2016; 37: 98-118. [PubMed] [Google Scholar] 25. Хертвек С.П., Юст Дж.Л., МакКлюр М.Э. и др.. Показатели Ферримана-Галлвея, уровни андрогенов в сыворотке крови и веществ, ингибирующих корень мюллера, у девочек-подростков первого возраста. J Pediatr Adolesc Gynecol. 2012; 25 (5): 300-304. [PubMed] [Google Scholar] 26. Глинтборг Д., Алтынок М.Л., Петерсен К.Р., Равн П. Уровень общего тестостерона часто более чем в три раза повышен у пациентов с опухолями, секретирующими андрогены. BMJ Case Rep.2015; 2015: bcr2014204797. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 27. Терзоло М., Али А., Оселла Дж. И др. . Значение измерения дегидроэпиандростерона сульфата в различении доброкачественных и злокачественных образований надпочечников.Eur J Endocrinol. 2000; 142 (6): 611-617. [PubMed] [Google Scholar] 28. Миллер WL. Врожденная гиперплазия надпочечников: пора заменить 17OHP на 21-дезоксикортизол. Horm Res Paediatr. 2019; 91 (6): 416-420. [PubMed] [Google Scholar] 29. Саксена П., Панди Н. Гиперандрогенизм — подход и лечение. Fertil Sci Res. 2019; 6: 16-22. [Google Scholar] 30. Krone N, Hughes BA, Lavery GG, Stewart PM, Arlt W, Shackleton CH. Газовая хроматография / масс-спектрометрия (ГХ / МС) остается выдающимся инструментом открытия в клинических исследованиях стероидов даже в эпоху тандемной масс-спектрометрии быстрой жидкостной хроматографии (ЖХ / МС / МС).J Стероид Biochem Mol Biol. 2010; 121 (3-5): 496-504. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 31. Kulle A, Krone N, Holterhus PM, et al. ; Действия ЕС COST. Анализ стероидных гормонов в диагностике и лечении DSD: позиционный документ EU COST Action BM 1303 «DSDnet». Eur J Endocrinol. 2017; 176 (5): П1-П9. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 33. Эдельштейн Нью-Йорк, Расин К., ди Клементе Н., Штайнгарт Х. Ф., Рей РА. Андрогены подавляют активность промотора антимюллерова гормона в клетке Сертоли через рецепторы андрогенов и интактные участки стероидогенного фактора 1.Биол Репрод. 2018; 99 (6): 1303-1312. [PubMed] [Google Scholar] 34. Кашимада К., Купман П. Срай: главный переключатель в определении пола у млекопитающих. Разработка. 2010; 137 (23): 3921-3930. [PubMed] [Google Scholar] 35. Cools M, Drop SL, Wolffenbuttel KP, Oosterhuis JW, Looijenga LH. Опухоли половых клеток в половых железах: старые пути, новые направления, подвижные границы. Endocr Rev.2006; 27 (5): 468-484. [PubMed] [Google Scholar] 36. ван дер Цван Ю.Г., Бирманн К., Вольфенбюттель К.П., Коулс М., Лойенга Л.Х. Недоразвитие гонад как фактор риска рака зародышевых клеток: к модели клинического решения.Eur Urol. 2015; 67 (4): 692-701. [PubMed] [Google Scholar] 37. Cools M, Pleskacova J, Stoop H, et al. ; Коллективная группа Mosaicism. Патология гонад и риск опухолей в зависимости от клинических характеристик у пациентов с мозаицизмом 45, X / 46, XY. J Clin Endocrinol Metab. 2011; 96 (7): E1171-E1180. [PubMed] [Google Scholar] 38. Баер Т.Г., Фриман С.Е., Куджар С. и др. . Распространенность и физическое распределение SRY в гонадах женщины с синдромом Тернера: фенотипические проявления, образование маточных труб и риск злокачественных новообразований.Horm Res Paediatr. 2017; 88 (3-4): 291-297. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 39. де Марки А.Б., да Силва-Греко Р.Л., Баларин М.А. [Распространенность последовательностей Y-хромосомы и гонадобластомы при синдроме Тернера.] Преподобный Пол Педиатр. 2016; 34 (1): 114-121. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 40. Фрерикс К., Тиммерс Х.Дж., Нетеа-Майер Р.Т. и др. . Буккальные FISH и ПЦР-Y крови выявляют высокие показатели мозаицизма Х-хромосомы и производных Y-хромосомы у пациентов с синдромом Тернера. Eur J Med Genet.2013; 56 (9): 497-501. [PubMed] [Google Scholar] 41. Дель Рей Дж., Венара М., Папендик П. и др. . Ассоциация дистальной делеции короткого плеча хромосомы 9 с нарушением полового развития 46, XY и гонадобластомой. Биол сист Открытый доступ. 2015; 4 (1): 1000129. [Google Scholar] 42. Hauge X, Raca G, Cooper S и др. . Подробная характеристика и клинические корреляции у 10 пациентов с дистальными делециями хромосомы 9p. Genet Med. 2008; 10 (8): 599-611. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 43.Онисимо Р., Ортески Д., Скальцоне М. и др. . Синдром делеции хромосомы 9p и изменение пола: новые открытия и новое определение критически удаленных регионов. Am J Med Genet A. 2012; 158A (9): 2266-2271. [PubMed] [Google Scholar] 44. Барбаро М., Бальзамо А., Андерлид Б.М. и др. . Характеристика делеций 9p, влияющих на области-кандидаты на изменение пола и синдром делеции 9p с помощью MLPA. Eur J Hum Genet. 2009; 17 (11): 1439-1447. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 45. Раймонд К.С., Мерфи М.В., О’Салливан М.Г., Бардуэлл В.Дж., Заркауэр Д.Dmrt1, ген, относящийся к половым регуляторам червей и мух, необходим для дифференциации семенников млекопитающих. Genes Dev. 2000; 14 (20): 2587-2595. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 46. Zhao L, Svingen T, Ng ET, Koopman P. Изменение пола от самки к самцу у мышей, вызванное трансгенной сверхэкспрессией Dmrt1. Разработка. 2015; 142 (6): 1083-1088. [PubMed] [Google Scholar] 47. Баррионуево Ф.Дж., Уртадо А., Ким Г.Дж. и др. . Sox9 и Sox8 защищают яички взрослого от генетического перепрограммирования от мужчины к женщине и полной дегенерации.Elife 2016; 5: e15635. [Бесплатная статья PMC] [PubMed] [Google Scholar] 48. Quinonez SC, Park JM, Rabah R, et al. . 9p частичная моносомия и нарушения полового развития: обзор и постулирование патогенетического механизма. Am J Med Genet A. 2013; 161A (8): 1882-1896. [PubMed] [Google Scholar]

Перейти к основному содержанию Поиск