Вирус эйнштейн барра: Вирус Эпштейна–Барр — причины появления, симптомы заболевания, диагностика и способы лечения

Вирус Эпштейна-Барра какая связь с рассеянным склерозом?

Вирус Эпштейна-Барра какая связь с рассеянным склерозом?

Хроническое заболевание центральной нервной системы, рассеянный склероз (РС), подразумевает под собой воспалительную атаку на миелиновую оболочку и аксоны.

Болезнь поражает 2,8 миллиона человек во всем мире.

Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ) — это герпес-вирус человека, который может вызывать инфекционный мононуклеоз.

После инфицирования ВЭБ сохраняется в латентной форме в В-лимфоцитах.

ВЭБ достаточно распространен и поражает около 95% взрослых пациентов.

Материалы и методы

Исследование было опубликовано в журнале Science.

Большинство людей уже инфицированы вирусом в возрасте 18 или 20 лет, что затрудняет изучение неинфицированных групп населения.

Однако доступ к «огромной» базе данных о более чем 10 миллионах военнослужащих США, находящихся на действительной службе, сделал это возможным.

Военнослужащие проходят скрининг на ВИЧ в начале оказания им медицинской помощи, а затем 1 раз в 2 года.

Исследователи использовали сохраненные образцы крови, чтобы определить связь между инфекцией ВЭБ и РС за 20-летний период с 1993 по 2013 год.

Исследователи обследовали 801 пациента с РС и 1566 человек из контрольной группы без РС.

Большинству пациентов было меньше 20 лет на момент взятия первой пробы крови.

Исследователи измерили сывороточные концентрации легкой цепи нейрофиламента (sNflL), биомаркера нейроаксональной дегенерации, в образцах от ВЭБ -отрицательных лиц на исходном уровне.

Результаты

Начало симптомов у тех, у кого развился РС, было в среднем через 10 лет после получения первого образца.

Только у одного из 801 пациента с РС не было серологических признаков ВЭБ.

Исследователи отмечают, что этот единственный человек мог быть инфицирован вирусом после последнего забора крови, не имел сероконверсии в ответ на инфекцию или ему был поставлен неправильный диагноз.

Отношение рисков (HR) для РС между сероконверсией ВЭБ и стойким серонегативным ВЭБ составило 32,4 (95% ДИ, 4,3–245,3; P <0,001).

Риск РС не повышался после заражения цитомегаловирусом, вирусом герпеса, который передается через слюну, как и ВЭБ.

Не было признаков нейроаксональной дегенерации до сероконверсии ВЭБ у субъектов, у которых позже развился РС.

Это указывает на то, что «ВЭБ-инфекция предшествовала не только появлению симптомов, но и времени первых обнаруживаемых патологических механизмов, лежащих в основе РС», отмечают исследователи.

Сама величина повышенного риска РС, наблюдаемого при ВЭБ, почти полностью исключает смешение известных факторов риска.

По словам авторов, курение и дефицит витамина D удваивают риск РС, а генетическая предрасположенность и ожирение в детстве также повышают риск рассеянного склероза, но лишь до «умеренной» степени.

Исследователи отмечают, что идея о том, что обратная причинно-следственная связь — нарушение регуляции иммунной системы во время доклинической фазы РС повышает восприимчивость к ВЭБ-инфекции — маловероятна.

Поскольку большинство случаев РС, по-видимому, вызвано ВЭБ, подходящая вакцина может предотвратить заболевание. Работа по разработке такой вакцины продолжается.

Другой подход заключается в нацеливании на вирус, вызывающий прогрессирование заболевания РС.

Механизмы, с помощью которых ВЭБ приводит к рассеянному склерозу, «остаются неуловимыми».

«Возможный механизм — молекулярная мимикрия, благодаря которой последовательности вирусных белков ВЭБ имитируют белки миелина человека и другие белки ЦНС и тем самым вызывают аутоиммунную реакцию против антигенов миелина и ЦНС», — отмечают исследователи.

Поскольку другие факторы риска, включая генетическую предрасположенность, важны для развития РС, заражение ВЭБ, вероятно, необходимо, но недостаточно для запуска РС, говорится в комментарии.

Полученные данные «обеспечивают очень четкое подтверждение причинной роли ВЭБ в большинстве случаев РС».

Хотя есть доказательства того, что вакцина может предотвратить инфекционный мононуклеоз, вызванный ВЭБ, ни одна вакцина-кандидат пока не предотвратила заражение вирусом и его длительную персистенцию у людей.

«Поэтому на данном этапе неясно, сможет ли вакцина, разрабатываемая в настоящее время, предотвратить долгосрочные последствия ВЭБ при РС».

Исследование «подготавливает новое клиническое испытание для выяснения точных деталей того, как вирусная инфекция может иногда приводить к аутоиммунному заболеванию».

Заключение

Новое исследование подтверждает, что вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) является вероятной причиной рассеянного склероза (РС).

Исследователи обнаружили, что риск РС увеличился в 32 раза после заражения ВЭБ.

Обладая полученными знаниями, ученые могут перенаправить исследования на поиск противовирусных препаратов для лечения ВЭБ и предотвращения РС.

Источник: medscape.com/viewarticle/966604#vp_1

Рассеянный склероз связали с заражением вирусом Эпштейна – Барр

Wikimedia Commons

Исследование ученых из Гарварда, в котором участвовали две тысячи человек, добавило доказательств теории о том, что триггером рассеянного склероза становится заражение вирусом Эпштейна – Барр. Ученые сделали такой вывод после двадцатилетнего наблюдения за участниками. В ходе исследования медики обнаружили, что риск развития рассеянного склероза у зараженных вирусом Эпштейна – Барр в 32 раза выше, чем у людей, с вирусом не встречавшихся. Исследование опубликовано в Science.

Рассеянный склероз – хроническое заболевание нервной системы, при котором нервные волокна теряют свою миелиновую оболочку. Эта болезнь относится к аутоиммунным, то есть организм сам атакует нервные волокна. Почему он это делает, до сих пор до конца не понятно, но в последние годы широко распространилась теория вирусного заражения. Согласно ей, встреча с вирусом запускает процессы воспаления и аутоиммунные реакции.

Главный кандидат на звание причины рассеянного склероза – вирус Эпштейна – Барр из семейства герпесвирусов. После проникновения в человеческий организм этот вирус годами остается в B-лимфоцитах. За связь его с рассеянным склерозом говорит то обстоятельство, что это заболевание часто проявляется после острого заболевания инфекционным мононуклеозом (вызываемым вирусом Эпштейна – Барр), а у больных рассеянным склерозом часто повышен титр антител к этому вирусу в крови. Тем не менее рассеянный склероз развивается не у всех зараженных вирусом Эпштейна – Барр – в мире он выявляется у 95 процентов взрослых людей. Подробнее об этом вирусе можно почитать в нашем материале «Тихая пандемия».

Исследователи из Университета Гарварда во главе с Альберто Аскерио (Alberto Ascherio) в течение двадцати лет наблюдали за американскими военными. В работе использовались данные 10 миллионов человек. За время службы в вооруженных силах у 955 человек диагностировали рассеянный склероз. В финальный анализ исследователи взяли тех людей, у которых были доступны образцы крови, полученные до развития рассеянного склероза (801 больной человек и 1566 человек из группы контроля).

800 случаев рассеянного склероза обнаружили у людей, инфицированных вирусом Эпштейна – Барр, а риск развития этого заболевания в двадцатилетней перспективе у зараженных оказался в 32 раза выше, чем у людей, иммунная система которых была с вирусом незнакома.

Эта работа, проведенная на большой выборке, добавляет новые доказательства в теорию о том, что именно вирус Эпштейна – Барр в большинстве случаев становится триггером заболевания. Ученые считают, что вирусные белки имитируют белки миелиновой оболочки, и поэтому заставляют организм атаковать собственные ткани. То, что у большинства людей при заражении вирусом Эпштейна – Барр, не развивается рассеянного склероза, может объясняться особенностями генетики и иммунной системы.

Чтобы предотвратить прогрессирование рассеянного склероза, ученые из BioNTech создали мРНК вакцину, которая кодирует один из участков миелинового белка. Вакцине удалось остановить развитие симптомов болезни у мышей, а в некоторых случаях — даже вернуть животным утраченную подвижность хвоста.

Анастасия Кузнецова-Фантони

Определение ДНК вируса Эпштейна-Барр (Epstein — Barr virus) в мазках со слизистой оболочки ротоглотки методом ПЦР, количественное исследование — Исследования методом ПЦР

Вирус Эпштейна-Барр широко распространен в человеческой популяции. В развивающихся странах к возрасту 3 лет им инфицированы практически все дети.

Как показали эпидемиологические исследования, инфицированность ВЭБ детей до 5 лет в России составляет 50%, а взрослых – 80%. Источником ВЭБ является больной человек или здоровый носитель.

Вирус выделяется со слюной в продромальном периоде, в разгаре заболевания и при выздоровлении в период до 6 мес.

Заражение здорового человека ВЭБ может осуществляться воздушно-капельным, контактно-бытовым и половым путями. Установлено, что он может передаваться при переливании донорской крови и других парентеральных вмешательствах. Входными воротами ВЭБ при заражении человека чаще всего является ротовая часть глотки, где он размножается в В-лимфоцитах и эпителиальных клетках.

Заболевания, вызываемые ВЭБ, характеризуются разнообразием клинических проявлений. В большинстве случаев первичная инфекция ВЭБ у детей протекает без проявлений и сопровождается продукцией специфичных антител. Часто она может проявляться в виде инфекционного мононуклеоза (ИМ), к характерным клиническим признакам которого относятся боль в горле, лихорадка, увеличение лимфатических узлов, печени и селезенки.

Информация об инфицировании человека может быть получена с помощью метода ПЦР.

Этот метод обладает высокой специфичностью (точность 100%) и чувствительностью, которая позволяет выявлять в исследуемых образцах даже единичные микроорганизмы. ПЦР в реальном времени (Real-time PCR) включает в себя одновременно детекцию и количественное определение микроорганизма.

Преимущество ПЦР-диагностики в том, что этот метод позволяет определить возбудителя заболевания, используя любой биологический материал, и вести диагностику инфекционных болезней на самых разных стадиях заболевания, то есть – это один из самых современных и надежных методов диагностики.

Определение антител к ранним белкам вируса Эпштейна

Код услуги

74030355

Описание

Вирус Эпштейна- Барр(ВЭБ) относится к семейству герпесвирусов и является самой распространенной и высоконтагиозной вирусной инфекцией.По разным данным, антитела, свидетельствующие о встрече с ним, оказываются у 80- 90 % взрослых, хотя первый контакт, как правило, происходит уже в детском саду .Передача инфекции происходит :воздушно- капельным путем,через контакт с зараженным или предметами его обихода,при половом акте,поцелуях,через плаценту.Попав в организм человека, вирус Эйнштейна- Барра может вообще никак не проявляться или же привести к инфекционному мононуклеозу, синдрому хронической усталости. Опасность его кроется также и в способности провоцировать хронические процессы практически в любых органах, в том числе в печени, почках, ЖКТ, а также в возможности вызывать лимфогранулематоз, лимфому Беркитта, рак носоглотки.При первичном заражении развивается инфекционный мононуклеоз для которого характерно : повышение температуры, боли в горле при глотании (ангина),воспаление и увеличение лимфатических узлов более чем в пяти группах (шейные, подчелюстные, затылочные, над- и подключичные, подмышечные и так далее),увеличение печени и селезенки,частые головные боли, мигрень, головокружения,слабость,утомляемость.Заболевание может протекать бессимптомно или как респираторная инфекция.Хроническая усталость, вызванная вирусом Эпштейна- Барр, часто сопровождается ломотой во всем теле, слабостью в мышцах, головными болями и различными гриппоподобными проявлениями ,плохим сном,ухудшением памяти, забывчивостью, невнимательностью,нарушениями психического состояния: депрессии, психозы, апатия, перепады настроения, неудовлетворенность жизнью.Антитела к раннему антигену вируса Эпштейна- Барр достигают максимального титра на 3–4- й неделе острой фазы заболевания и исчезают через 2–6 месяцев,у некоторых людей данные иммуноглобулины сохраняются длительно и определяются в течение нескольких лет после выздоровления. Являются маркёром острой фазы Эпштейна- Барр вирусной инфекции. Данный тип антител появляется при реактивации инфекции и отсутствует при атипичной форме заболевания. Высокие титры IgG- антител к раннему антигену Эпштейна- Барр выявляются также при хронической ВЭБ- инфекции, вызванных вирусом раковых и аутоиммунных заболеваниях, иммунодефицитных состояниях.Определение антител к раннему антигену Эпштейна- Барр необходимо комбинировать с определением антител к капсидному белку, антител к ядерному белку,что позволит не только выявить инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна- Барр, но и определить, является ли она текущей, недавней или давно перенесенной. Тест показан при подозрении на острый инфекционный мононуклеоз, для оценки стадии течения инфекции, для диагностики онкологических и лимфопролиферативных заболеваний, ассоциированных с вирусом Эпштейна- Барр.Исследуемый материал: Сыворотка крови.Кровь сдается натощак ,до физических нагрузок, до лечебных и диагностических процедур.

Подготовка

Кровь из вены строго натощак до физических нагрузок, до лечебных и диагностических процедур.

Интермедикал | Вирус Эпштейна – Барра

Вирус Эпштейна-Барра относится к группе вирусов герпеса (4 тип) и является возбудителем инфекционного мононуклеоза. Однажды, попав в организм человека, он остается с ним навсегда. Заражение может происходить разными способами, так инфекция находится в крови человека, его слюне, выделениях, моче, грудном молоке и т.д. Вирус Эпштейна-Барра достаточно быстро погибает во внешней среде, поэтому можно с высокой долей вероятности утверждать, что он переносится при тесном контакте инфицированного человека со здоровым – при поцелуях, при половом контакте, при переливании крови, при родах.

При заражении инфекционным мононуклеозом, у человека проявляются симптомы обычной вирусной инфекции – повышается температура, появляются боли в горле, увеличиваются лимфатические узлы, наблюдается слабость и головные боли. Анализ крови показывает изменения в лимфоцитах. Примерно через пару недель, могут измениться «печеночные пробы» при биохимическом анализе крови, так как появляются симптомы гепатита – воспаления печени. Но, их может и не быть. Большую часть инфицированных людей, а их число составляет около 90% всего населения, не испытывают никаких недомоганий и вирусная инфекция долгие годы просто ждет своего часа, когда сможет активизироваться и начать развиваться. Как и большинство герпетических инфекций, вирус Эпштейна –Барра, поражает организм человека при ослаблении иммунитета, например, при заражении другими инфекционными заболеваниями, при переохлаждении или перегреве, при беременности, при стрессе и хронических заболеваниях и др.

Иммунноферментная диагностика основана на выявлении иммуноглобулинов к вирусу на разных этапах его развития в организме человека. Это позволяет врачу выявить степень поражения инфекцией и составить грамотную схему оптимального лечения пациента.

Специальная подготовка не требуется. Рекомендуется взятие крови не ранее чем через 4 часа после последнего приема пищи.

Интерпретация результатов исследования содержит информацию для лечащего врача и не является диагнозом. Информацию из этого раздела нельзя использовать для самодиагностики и самолечения. Точный диагноз ставит врач, используя как результаты данного обследования, так и нужную информацию из других источников: анамнеза, результатов других обследований и т.д.

 

Формат выдачи результата: количественный.

Единицы измерения: Ед/мл.

Референсные значения:

  •   отрицательно;
  •   положительно.

Положительный результат:

  1. острая инфекция вирусом Эпштейна-Барр;
  2. инфекция в прошлом;
  3. реактивация.

Отрицательный результат:

  1. отсутствие инфицирования вирусом Эпштейна-Барр;
  2. ранняя острая инфекция (при клинических подозрениях повторить в динамике через 10 — 14 дней).

Роль вируса Эпштейна-Барр в онкогенезе Текст научной статьи по специальности «Клиническая медицина»

ОРИГИНАЛЬНЫЕ ИССЛЕДОВАНИЯ

© Шестакова И.В., Ющук Н.Д., 2014 УДК 616.98 + 615.27

РОЛЬ ВИРУСА ЭПШТЕЙНА-БАРР В ОНКОГЕНЕЗЕ

И.В. Шестакова, Н.Д. Ющук

Кафедра инфекционных болезней и эпидемиологии МГМСУ им. А.И. Евдокимова, г. Москва

В настоящее время признана ключевая роль вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) в развитии некоторых лимфом и лимфопролиферативных заболеваний (В- и Т- и КК-клеточные процессы, эпителиальные и мезенхимальные злокачественные опухоли). В последние годы вызываемые ВЭБ лимфомы все чаще стали диагностироваться у пациентов без выраженного иммунодефицита. Углубление знания биологии этих лимфом и выяснение роли ВЭБ в их патогенезе приведет к улучшению терапии и развитию новых клеточных видов терапии. В данном обзоре обсуждаются характерные клинические, цитоморфологические и иммунофенотипические признаки и вспомогательные исследования, необходимые для диагностики новообразований, вызванных ВЭБ.

Ключевые слова: вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ), лимфома, лимфопролиферативные поражения, посттрансплантационные лимфопролиферативные заболевания, опухоль, карцинома, ЬЫР-1, ЕБЫЛ-1, цитотоксические Т-лимфоциты, клеточная терапия, интерферон.

Проблема вирус-ассоциированного онкогенеза чрезвычайно актуальна и представляет научный и практический интерес для вирусологов, инфекционистов, эпидемиологов, онкологов и других специалистов. Высокая распространенность ВЭБ-инфекции и онкогенный потенциал вируса объясняют пристальное внимание к этой инфекции, сохраняющееся с момента открытия вируса Эпштейна-Барр в культуре клеток африканской лимфомы Беркитта.лимфоцитам и миоцитам. Описаны литическая (продуктивная) и латентная фазы инфицирования. Ограничивая экспрессию генов специфическими вирусными латентными белками (мембранными белками (LMP1, LMP2а, LMP-

2b), ядерными антигенами (EBNA-1, 2, 3a, 3c и LP), неполиаденилированной РНК (EBER-1, EBER-2) и BARTs молекулами), ВЭБ сохраняет геном и ускользает от иммунологического контроля. Превышение концентрации EBER свыше 106 копий на инфицированную клетку значительно увеличивает риск неопластической трансформации в латентной фазе инфекционного процесса [5, 19, 21].

В зависимости от набора экспресси-руемых вирусных генов в пораженных клетках выделяют три типа латентности (I, II и III тип), характерные для различных видов лимфом: I тип подразумевает избирательную экспрессию EBNA-1 при ВЭБ-положительной лимфоме Беркитта; II тип заключается в экспрессии EBNA-1, LMP-1 и LMP-2 и является отличительным признаком ВЭБ-положительной ходжкинской лимфомы, периферических T/NK-клеточных лимфом и В-ДКЛ у по-

жилых; латентность III типа, характеризуемая экспрессией всего набора из девяти латентных белков ВЭБ, наблюдается при лимфопролиферативных поражениях, возникающих у пациентов с тяжёлым иммунодефицитом (после трансплантации паренхиматозных органов или стволовых клеток, ВИЧ-инфекции). Тип латент-ности определяет восприимчивость инфицированных клеток к различным иммуно-терапевтическим тактикам. Индуцированные ВЭБ злокачественные новообразования связаны с экспрессией латентных генов. У большинства иммунокомпетентных носителей ВЭБ вирус не индуцирует опухолевый процесс. Новообразования развиваются при комплексном взаимодействии ВЭБ, иммуногенетических факторов, факторов внешней среды (паразитарных инфекций — чаще, малярии, недоедании, потреблении пищи, содержащей канцерогены) и иммунодефицита (ВИЧ-инфекция, трансплантация) [20].

Присутствие ВЭБ в клонально-эписомальной форме в опухолях указывает на проникновение вируса в опухолевые клетки до их клональной экспансии. Инфицированные ВЭБ опухолевые клетки (например, клетки Рида-Штернберга при ходжкинской лимфоме) индуцируют выраженный иммунный ответ и часто маскируются фоновым доброкачественным лимфоидным компонентом.

Для диагностики ВЭБ-инфекции у больных с вирус—ассоциированными новообразованиями используют различные методы. Основными из них являются серологические исследования и определение ВЭБ нагрузки, позволяющие дифференцировать «здоровых» носителей от больных. Динамический контроль вирусной нагрузки в плазме или сыворотке крови проводится у больных с развившимся ПТЛП и назофарингеальной карциномой для понимания степени ответа на проводимую терапию [13]. Для обнаружения ВЭБ в опухолях используют антитела к EBNA (реакция иммунофлюо-ресценции) и LMP-1 (метод мембранного или цитоплазматического иммуногисто-химического окрашивания), реакцию ги-

бридизации in situ РНК для выявления EBER и/или молекулярные исследования, например, саутерн-блот гибридизация и полимеразноцепная реакция (ПЦР). Идентификация ВЭБ в опухолевых клетках крайне эффективна в диагностике назофарингеальной карциномы, ПЛЦНС и в дифференциальной диагностике ПТЛП с реакций отторжения трансплантата. По мнению ряда авторов, гибридизация in situ для выявления EBER в образцах тканей и клеток является наилучшим методом диагностики латентной ВЭБ. В результате латентной инфекции в фоновых лимфоцитах, а не в клетках лимфомы, неспецифической окраски или перекрестной реактивности с муцином, дрожжевыми грибами или растительными материалами возможна ложноположи-тельная интерпретация EBER. Из-за деградации РНК вероятны и ложноотрица-тельные результаты, поэтому необходим соответствующий РНК-контроль .

К доказательствам индукции ВЭБ неопластического процесса относятся: моноклональность ДНК ВЭБ в опухолевых клетках, высокий уровень вирусной ДНК в плазме крови больного, наличие корреляции между титром антивирусных антител, уровнем свободной вирусной ДНК в плазме пациента и тяжестью болезни, повышенный титр анти-ВЭБ антител, предшествующий появлению новообразования и остающийся высоким на момент постановки диагноза. Трасформирующие эффекты ВЭБ (EBNA1, EBNA2, EBNA3, LMP1, LMP2A, LMP2B), EBERs и BARTs также продемонстрированы in vivo на моделях животных и культурах клеток [10].

Следует подчеркнуть, что проявления ВЭБ опухолей вариабельны, зависят от состояния иммунной системы пациента, поэтому для диагностики вызванных ВЭБ злокачественных новообразований необходимо комплексное обследование с выяснением иммунного статуса и степени имму-нокомпетентности пациента в сочетании с результатами цитоморфологических и вспомогательных исследований [19, 14].

У иммунокомпетентных пациентов ВЭБ может быть ассоциирован с ниже-

следующими вариантами В-клеточных лимфом:

1. Лимфома Беркитта (ЛБ) — крайне быстро растущая, низкодифференциро-ванная B-клеточная неходжкинская лимфома, проявляется, главным образом, внеузловым поражением. Выделяют три клинических варианта лимфомы Беркит-та: эндемическая, спорадическая и связанная с иммунодефицитом. Эндемический тип поражает нижнюю челюсть и кости лица, чаще всего встречается среди детей экваториальной Африки и Азии. Swerdlow SH. et al доказывая связь между эндемической ЛБ и малярией в голоэнде-мических очагах, показали, что инфицирование Pl. falciparum может привести к реактивации латентно инфицированных B-лимфоцитов памяти. ВЭБ выявляется практически во всех случаях эндемической лимфомы [24]. При спорадическом типе, встречающемся повсеместно и проявляющемся, как правило, поражением органов брюшной полости у детей и молодых взрослых, ВЭБ выявляется только в 15-20% случаев. При лимфоме Беркитта, связанной с иммунодефицитом, ВЭБ выявляется в 30-40% случаев. В большинстве случаев ЛБ характеризуется 1 -й типом латентности с экспрессией EBNA-1 и EBER без экспрессии латентных мембранных белков, например, LMP-1 [21].

Доказательства онкогенной роли ВЭБ базируются на том факте, что клеточные линии, утратившие ВЭБ, не вызывают опухолей у мышей, однако, реинфи-цирование ВЭБ восстанавливает злокачественный фенотип. Показано, что во всех клинических вариантах ЛБ, независимо от того выявляется ВЭБ или нет, присутствует транслокация онкогена c-MYC на 8-ую хромосому. Основная роль ВЭБ при эндемической ЛБ сводится к защите от апоптоза B-лимфоцитов, уже содержащих транслокацию c-MYC, усугублению нарушения функций теломер и нестабильности генома [23]. ЛБ дифференцируют с низкодифференцированными не-ходжкинскими лимфомами (лимфобласт-ной и плазмобластной лимфомами), примитивными нейроэктодермальными опу-

холями (ПНЭО)/саркомой Юинга и раб-домиосаркомой. Дифференциальная диагностика между B-ДКЛ и ЛБ имеет принципиальное значение, поскольку применяется разное лечение.

Лечение ЛБ, как правило, включает высокоинтенсивную кратковременную комбинированную иммунохимиотерапию. Dun-leavy К et al (2011) предложили новые подходы к лечению — высоко эффективную комбинированную терапию DA-EPOCH-R, отличающуюся низкой токсичностью.

2. Диффузная B-крупноклеточная лимфома (B-ДКЛ). У иммунокомпетент-ных пациентов ВЭБ-позитивная B-ДКЛ выявляется только в 10% случаев. Недавно были описаны два разных подтипа ВЭБ-ассоциированной B-ДКЛ пожилых (ранее именовавшейся «сенильное ВЭБ-позитивное B-клеточное лимфопролифе-ративное заболевание»), являющихся агрессивным B-клеточным новообразованием, возникающим у пациентов старше 50 лет (большинство в возрасте 70-75 лет) с ослаблением функции иммунной системы на фоне старения (но без выраженного иммунодефицита) [7]. Опухоль чаще встречается в Азии и склонна к внеузло-вому поражению с вовлечением кожи, лёгких, желудка, поджелудочной железы и миндалин. Вероятно, ВЭБ инициирует рост B-ДКЛ только на фоне возрастных изменений иммунного ответа. По данным Oyama Т, et al (2003), у больных LMP-1 ВЭБ выявляется в большинстве случаев, EBNA-2 — только в 25-35% случаев. Опухоль имеет высокий индекс пролиферации, а опухолевые клетки положительны на пан-Б-лимфоцитарные маркёры (CD20 может утрачиваться) и вариабельно положительны на CD30 [22]. Морфологическая и иммуногистохимическая картина Б-ДКЛ схожа с ВИЧ-индуцированной лимфопролиферативной болезнью. Клиническое течение болезни агрессивное с менее благоприятным прогнозом по сравнению с ВЭБ-негативной Б-ДКЛ.

Б-ДКЛ, ассоциированная с хроническим воспалением (второй тип ВЭБ-позитивной Б-ДКЛ), чаще поражает полости тела и является агрессивной лим-

фомой с менее благоприятным исходом по сравнению с ВЭБ-отрицательной В-ДКЛ. Классическим проявлением является пиоторакс-ассоциированная лимфома (ПАЛ), ВЭБ-положительная в 70% случаев. ПАЛ наиболее часто диагностируется в Японии, преимущественно среди мужчин (в соотношении 12,3:1) и клинически проявляется лихорадкой, болью в грудной клетке/спине и кашлем спустя 1064 года после изначально выявленного воспалительного выпота. Нередко лим-фома впервые выявляется в виде огромной опухоли, ограниченной грудной полостью, что позволяет ее дифференцировать с первичной выпотной лимфомой (ПВЛ). Более чем для 60% больных характерен III тип латентности ВЭБ.

3. Ходжкинская лимфома (ХЛ) -(устаревшее название «болезнь Ходжки-на»), регистрируется у молодых людей (от подросткового до раннего зрелого возраста) и лиц старше 70 лет. Поражен-ность ХЛ выше среди ВИЧ-инфицированных и пациентов, перенесших трансплантацию. Риск развития ХЛ у переболевщих инфекционным мононуклеозом в четыре раза превышает риск ВЭБ-негативных лиц, причем пациенты с высокими титрами к антигенам ВЭБ имеют высокий риск развития лимфомы в течение всей жизни. Злокачественные клетки ХЛ, клетки Рида-Штернберга, являются ВЭБ-положите-льными в 40% случаев и демонстрируют II тип латентности. Чаще ВЭБ вызывает классическую ходжкинскую лимфому, как правило, смешанного клеточного подтипа [19], клинически проявляющуюся лихорадкой, ночными потами, похуданием, лимфаденопатией с поражением шейных, средостенных и подмышечных лимфатических узлов и экстранодальным поражением (например, гепатоспленомегалией). Инфицирование ВЭБ больных ХЛ ухудшает прогноз. Показано, что вирус обнаруживается в 75% случаев смешанно-клеточной формы и более чем в 95% случаев лимфоцито-обеднённой формы ХЛ, как правило, с диссеминированным поражением у пациентов пожилого возраста и ВИЧ-инфицированных.

ХЛ дифференцируют с доброкачественной реактивной лимфаденопатией различной этиологии, в том числе, инфекционным мононуклеозом, крупноклеточными лимфомами (анапластической крупноклеточной лимфомой, диффузной В-клеточной лимфомой (В-ДКЛ), Т-лимфоцито-насыщенной B-клеточной лим-фомой), назофарингеальной карциномой, семиномой и меланомой. Для выбора тактики ведения больного ХЛ требуется дифференцировать классическую ходжкинскую лимфому от ходжкинской лимфомы с но-дулярным преобладанием лимфоцитов [4].

4. ЫХ/Т-клеточные лимфомы. Некоторые варианты ЫК- и Т-клеточных лим-фом также связаны с ВЭБ-инфекцией: периферические Т-клеточные лимфомы, ан-гиоиммунобластная Т-клеточная лимфома, экстранодальная ЫК/Т-клеточная лимфома назального типа, Т-клеточная лимфома энтеропатического типа, гепатосплениче-ская и негепатоспленическая Т-клеточная лимфома, ВЭБ-ассоциированная кожная Т-клеточная лимфома и агрессивный ЫК-клеточный лейкоз/лимфома. Экстрано-дальная ЫК/Т-клеточная лимфома (устар.: ангиоцентрическая Т-клеточная лимфома или летальная срединная гранулёма), происходящая из ЫК-клеток или цитотоксических Т-лимфоцитов, встречается редко, как правило, у иммунокомпе-тентных азиатов, коренных американцев, потомков американцев Центральной Америки и южноамериканцев среднего возраста. Чаще поражает носоглотку и придаточные пазухи полости носа, несколько реже — кожу, мягкие ткани, яички и желудочно-кишечный тракт; при диссеми-нированной форме вовлекаются лимфатические узлы. Диагностируется только на основании результатов тонкоигольной ас-пирационной биопсии с последующим им-мунофенотипированием и иммуногистохи-мическим исследование биоптата [15].

Нет единого мнения относительно оптимального лечения экстранодальной ЫК/Т-клеточной лимфомы. Может применяться лучевая терапия, комбинация L-аспарагиназы с метотрексатом и дексаме-тазоном (АБраМеШех) [11].

Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома (Т-АИЛ) относится к периферическим Т-клеточным лимфомам (Т-ПЛ), в большинстве случаев ВЭБ-позитивным. Предполагаемым клеточным источником Т-АИЛ считаются CD4+ Т-лимфоциты герминативных центров — фолликулярные Т-хелперы, Тш.. Механизм развития ВЭБ-индуцированной Т-АИЛ не расшифрован. При изучении Т-АИЛ обнаружено, что злокачественные Т-лимфоциты, как правило, ВЭБ-негативны, а фоновые Б-лимфоциты инфицированы. ВЭБ-положительные Б-лимфоциты обычно демонстрируют II тип латентности, экс-прессируя LMP-1 и/или EБNA-2. Средний возраст больных составляет 65 лет. Опухоль проявляется генерализованной лим-фаденопатией в сочетании с признаками, указывающими на аутоиммунное заболевание (лихорадка, гиперэозинофилия, зудящая экзантема, поликлональная гипер-гаммаглобулинемия, артралгии, циркулирующие иммунные комплексы. Характерен разной степени выраженности иммунодефицит и высокий риск инфекционных осложнений, являющихся основной причиной смерти больных. Исход для пациентов с Т-АИЛ является неутешительным при стандартных подходах к лечению. Перспективно применение циклоспорина и алемтузумаба, однако схемы ведения больных не стандартизированы [6].

Общепризнанно, что больные с врождёнными, приобретёнными или ятрогенными дефектами клеточного звена иммунитета (особенно, после перенесенной трансплантации, на фоне ВИЧ-инфекции) имеют существенно более высокий риск развития ВЭБ лимфопролифе-ративных расстройств, среди которых рассматриваются следующие:

1. Посттрансплантационное лим-фопролиферативное поражение (ПТЛП) -гетерогенная группа лимфопролифера-тивных поражений (от доброкачественной поликлональной лимфоидной или плазмацитарной гиперплазии до агрессивной В-клеточной/Т-клеточной лимфо-мы или миеломы), возникающих вследствие иммуносупрессии у реципиентов

паренхиматозных органов или стволовых клеток, и сопровождается ВЭБ-инфекцией в 60-70% случаев. Обычно источником ПТЛП являются B-лимфоциты, в 10-15% — T/NK-лимфоциты. Почти треть случаев T-клеточной ПТЛП является ВЭБ-негативными; при этом ПТЛП регистрируется преимущественно у взрослых, и развивается позднее, чем у ВЭБ-положительных пациентов. ПТЛП обычно развиваются в течение года после трансплантации, реже — спустя много лет. Время развития ПТЛП варьирует в зависимости от вида трансплантата, типа, интенсивности и продолжительности имму-носупрессивной терапии [8].

ПТЛП демонстрирует III тип ла-тентности. Полагают, что ПТПЛ развивается в результате ВЭБ-индуцированной трансформации B-лимфоцитов в условиях ятрогенной иммуносупрессии [12]. Клинически ПТЛП может протекать с поражением лимфатических узлов или в виде экстранодальной формы с поражением желудочно-кишечного тракта, лёгких, печени, ЦНС и аллотрансплантата. Алло-трансплантант вовлекается в патологический процесс, как правило, при ВЭБ-позитивных ПТЛП. Обнаружение EBER-положительных клеток помогает отличить ПТЛП от реакции отторжения алло-трансплантата. Описаны четыре морфологических вида ПТЛП: (1) ранние поражения, затрагивающие гетерогенную популяцию LMP-1 и иммунобласты, цен-троциты, мелкие и среднего размера политипичные B- и T-лимфоциты, которые могут регрессировать при уменьшении иммуносупрессии; (2) мономорфные ПТЛП (лимфомаподобные) — деструктивное поражение, содержащее неопластические лимфоидные клетки, классифицируемое согласно классификации лимфомы, которую оно напоминает (например, B-ДКЛ (самая распространенная форма), реже — лимфома Беркитта, плазмоклеточ-ная миелома, периферические T-клеточные лимфомы. Аспираты содержат плеоморфные Рид-Штернберг-подобные клетки и/или демонстрируют выражен-

ную плазмоцитарную дифференцировку; (3) полиморфные ПТЛП напоминают ранние поражения, но некроз и клеточная атипия наблюдаются чаще. Могут выявляться атипичные иммунобласты, напоминающие клетки Рида-Штернберга; (4) типа классической ходжкинской лимфомы.

Имеются определенные трудности в выборе тактики ведения больных ПТЛП. Разработаны стратегии диагностики реактивации ЭБВИ до развития лимфомы (например, мониторинг вирусной нагрузки методом ПЦР) и профилактическое лечение пациентов ритуксимабом, когда уровень ДНК ВЭБ достигает заранее установленного уровня. Применение препаратов, уменьшающих выраженность иммуносупрессии, а значит, опосредованно стимулирующих пролиферацию Т-лимфоцитов, приводит к не столь продолжительной ремиссии и несёт риск отторжения трансплантата. Следует подчеркнуть, что комбинированная схема иммунохимиотерапии у больных с агрессивным течением ПТЛП на момент установления диагноза может быть достаточно эффективной, однако связанная с лечением летальность остается высокой из-за частых инфекционных осложнений [8]. Перспективны иммунотерапевтические тактики, приводящие к образованию ВЭБ-специфичных Т-лимфоцитов.

2. Первичная лимфома центральной нервной системы (ПЛЦНС) — агрессивная В-клеточная лимфома, поражающая головной мозг, мягкие мозговые оболочки и спинной мозг (но не твердую мозговую оболочку), а также глаза (так называемая первичная внутриглазная лимфома) без системного поражения. Мягкая мозговая оболочка вовлекается в 25-35% случаев ПЛЦНС у ВИЧ-инфицированных пациентов. Обычно морфологически неотличима от системной В-ДКЛ. До применения циклоспорина ПЛЦНС часто являлась тяжелым осложнением трансплантации паренхиматозных органов. В последние годы лимфома диагностируется у пациентов без установленного иммунодефицита и, как правило, не связана с ВЭБ. Подавляющее большинство ПЛЦНС являются

подтипом B-ДКЛ, имеют иммунобласт-ную цитоморфологию, почти в 100% случаев ВЭБ-позитивны и экспрессируют LMP-1 и EBNA-2 .

Заболеваемость ПЛЦНС значительно выше среди ВИЧ-инфицированных, но после широкого внедрения АРТ лимфома стала диагностироваться реже. Опосредованные ВИЧ ПЛЦНС возникают в более молодом возрасте, склонны к диффузному росту, образованию множественных очагов и имеют еще более неблагоприятный прогноз по сравнению с лимфомой у им-мунокомпетентных пациентов [1]. В зависимости от локализации опухоли цитологическое исследование ликвора может выявить клетки, имеющее диагностическое значение. Обследование на ВЭБ (гибридизация in situ для обнаружения EBER в опухолевых клетках и ПЦР — для выявления ДНК ВЭБ в ликворе), проточная цитометрия и ПЦР тяжёлых цепей иммуноглобулинов являются информативными средствами диагностики. Для мониторинга ответа на проводимое лечение определяется ДНК ВЭБ в ликворе. Лечение не стандартизировано, чаще всего используются комбинированная химиотерапия, высокие дозы метотрексата и цитарабина с облучением головного мозга или без такового. Добавление ритуксимаба к лечению улучшает показатели выживаемости [9, 19].

3. Первичная выпотная лимфома (ПВЛ) — B-крупноклеточная лимфома, наиболее часто возникающая у ВИЧ-инфицированных, реже — ВИЧ-негативных пожилых пациентов. Проявляется поражением плевральной, пери-кардиальной и брюшной полостей без опухолевидного образования. Опухоль обладает тесной связью с HHV-8, который присутствует практически в каждом случае и является EBER-положительной примерно в 70% случаев. Онкогенетиче-ская роль ВЭБ при ПВЛ не установлена, поскольку экспрессия вирусных генов ограничена EBNA-1, а экспрессия LMP-1 и EBNA-2 отсутствует (I тип латентно-сти), аналогично лимфоме Беркитта.

Цитоморфологическая картина варьирует от крупных иммунобластных

клеток до анапластических лимфомных опухолевых клеток, могут выявляться клетки Рида-Штернберга. Клетки ПВЛ, как правило, лишены антигенов B- и T-лимфоцитов (нулевой клеточный фенотип), но могут экспрессировать CD30, EMA, антигены плазматических клеток (CD38, CD138, MUM1) и HHV-8 (LNA-1) [19].

Эффективной терапии не существует, прогноз чаще неблагоприятный.

4. Плазмобластная лимфома (ПБЛ) -гетерогенная группа редких агрессивных B-клеточных лимфом, поражающих полость рта и нижнюю челюсть, развивающихся на фоне выраженной иммуносу-прессии (например, у ВИЧ-инфицированных с CD4+ менее 50 клеток). ВЭБ обладает вариабельной связью с ПБЛ, но выявляется почти у всех ВИЧ-инфицированных пациентов с орально-слизистым подтипом опухоли. Цитомор-фологически ПБЛ напоминает B-ДКЛ с крупными иммунобластными клетками с высоким уровнем экспрессии Ki-67. В-лимфоцитарное звено подавлено, CD45 и CD20, как правило, отрицательны.

ПБЛ является EBER-положитель-ной, но LMP-отрицательной. Маркёры плазматических клеток положительны. ПБЛ является вариабельно положительной или отрицательной в отношении CD45, CD20 клеток и гена PAX5, необходимого для развития и созревания В-лимфоцитов. В диагностическом отношении метод гибридизация in situ для выявления EBER обладает высокой информативностью. Точная роль ВЭБ в лимфома-генезе не установлена, LMP-1 и EBNA-2 экспрессируются редко (I тип латентно-сти). Мутации гена MYC обнаруживают у 50% пациентов с ВЭБ-позитивной ПБЛ, указывая на возможный механизм лим-фомогенеза [25]. Большинство случаев ПБЛ диагностируются на поздних стадиях. Прогноз неблагоприятный.

5. Лимфоматоидный гранулематоз (ЛИГ) — ВЭБ-ассоциированный ангиоцен-трический, ангиодеструктивный, экстранодальный лимфопролифератив-ный процесс, поражающий преимущественно легкие (90%), реже — ЦНС, кожу,

почки и печень. Несмотря на крайнюю редкость ЛИГ заслуживает особого внимания клиницистов в связи с перспективностью лечения. Большинство больных ЛИГ не имеют в анамнезе выраженного иммунодефицита, однако заболевание чаще диагностируется у иммунокомпро-метированных пациентов, чаще с синдромом Вискотта-Олдрича, ВИЧ-инфицированных и перенесших аллоген-ную органную трансплантацию. Мужчины болеют в два раза чаще, чем женщины, как правило, в возрасте 40-60 лет. Заболевание может развиться у более молодых пациентов и детей, преимущественно ВИЧ-инфицированных мальчиков. Заболевание проявляется симптомами поражения лёгких (кашлем, одышкой или болью в грудной клетке), лихорадкой и похуданием. Поражение ЦНС и кожи регистрируется у 20% пациентов. Описано множество вариантов вовлечения головного мозга. По результатам МРТ наиболее часто выявляются множественные очаговые поражения с вовлечением мягких мозговых оболочек и черепных нервов. Для ЛИГ к моменту установления диагноза патогномонично крайне редкое вовлечение в патологический процесс лимфатических узлов и селезёнки.

Гистологически ЛИГ проявляется ангиоцентрическими и ангиодеструктив-ными лимфоидными инфильтратами, представленными ВЭБ-позитивными B-лимфоцитами, расположенными на «воспалительном» фоне, состоящем из T-лимфоцитов, плазматических клеток и гистиоцитов. ВЭБ-положительные B-лимфоциты обычно крупного размера, экспрессируют CD20, вариабельно положительны в отношении CD30 и отрицательны по CD 15. Утолщение внутренней оболочки кровеносных сосудов и некротическая ангиодеструкция в сочетании с гранулемами и гигантскими клетками напоминают гистологические проявления микобактериоза, гранулематоза Вегенера и некротизирующего саркоидоза .

Выделение трех степеней ЛИГ (I и II -высокодифференцированный вариант, III -низкодифференцированный) имеет значе-

ние при выборе тактики лечения. Ранее рекомендуемые схемы лечения с применением глюкокортикостероидов и химиотерапии были неэффективны, и большинство пациентов погибали через небольшой промежуток времени после постановки диагноза. Бил1еауу К., е! а1 (2007) разработали новую тактику лечения с использованием интерферона-альфа при поражениях I и II степени и иммунохимиотерапии — при поражениях III степени [2].

У иммунокомпрометированных пациентов возможны и другие ятрогеннные лимфопролиферативных процессы. При аутоиммунных заболеваниях назначение иммуносупрессантов повышает риск развития ВЭБ-ассоциированных лимфом, особенно, В-ДКЛ. Риск формирования лимфом возрастает у больных ревматоидным артритом, дерматомиозитом, болезнью Крона и др., получающих метотрексат и/или ингибиторы ТЫБ-а (инфликсимаб, цертолизумаба пэгол, адалимумаб, этанер-цепт). Механизм развития лимфом не до конца ясен, может являться следствием иммуносупрессии и/или способности этих препаратов прямо стимулировать репликацию ВЭБ. Лечение ятрогенных лимфом необходимо начинать с отмены иммуно-депрессантов, приводящей, как правило, к регрессии опухоли [26].

Кроме лимфопролиферативных процессов, с ВЭБ ассоциированы следующие варианты карцином:

1. Назофарингеальная карцинома (НФК). Эндемичными по назофарингеаль-ной карциноме считаются страны Юго-Восточной Азии, несколько ниже заболеваемость регистрируется в Северной Африке. ВЭБ обнаруживают в преинвазивных поражениях носоглотки. Симптомы часто неспецифичны, болезнь нередко клинически манифестирует метастатическим поражением шейных лимфатических узлов. Для установления диагноза исследуют мазок и аспират носоглотки, но из-за ограниченной чувствительности (70-90%) биопсия тканей предпочтительнее.

Согласно классификации ВОЗ НФК встречается в виде ороговевающей плоскоклеточной карциномы (регистрируется

в неэндемичных районах), неороговева-ющей плоскоклеточной карциномы и ба-зальноклеточной карциномы. С ВЭБ связаны неороговевающая плоскоклеточная карцинома (НФК-НП) (недифференцированная и дифференцированная), в меньшей степени — базальноклеточная карцинома [3]. Почти у всех пациентов с НФК-НП ЭБВИ подтверждается серологически. По результатам тонкоигольной аспирационной биопсии в образцах дифференцированной НФК-НП обнаруживают скопления и редкие одиночные клетки с умеренным количеством минимально кератинизированной цитоплазмы и круглым или овальным везикулярным хроматином на фоне хронических воспалительных клеток. Образцы недифференцированной НФК-НП (лимфо-эпителиальноподобный или «анапластиче-ский» тип) содержат скопления и/или одиночные клетки на фоне, состоящем из хронических воспалительных клеток. Ядра опухолевых клеток имеют округлую или овальную форму и везикулярную структуру с выраженными ядрышками.

Базальноклеточная назофарингеаль-ная карцинома напоминает сходные опухоли другой локализации, демонстрируя преобладание базалоидных опухолевых клеток, которые могут имитировать мелкоклеточный рак. Однако при опухолях, возникающих в носоглотке, пищеводе, гортани, глотке, нижней части глотки и полости носа, выявляется EBER. Цито-морфология опухолей, исходящих из глотки, не описана. Для дифференциальной диагностики между указанными формами используют иммуногистохимическое исследование, проточную цитометрию и молекулярные методы исследования с выявлением нуклеиновой кислоты ВЭБ [3].

2. Лимфоэпителиальноподобная карцинома других органов. Связанная с ВЭБ лимфоэпителиальноподобная карцинома поражает желудок, пищевод, миндалины, слюнные железы, тимус и лёгкие [17]. С ВЭБ связывают два варианта рака желудка, а именно лимфоэпителиально-подобный (также называемый рак желудка с лимфоидной стромой или медуллярный рак) и «обычный» рак желудка. ВЭБ-

ассоциированный рак желудка поражает преимущественно проксимальный отдел или культю желудка, часто возникает у мужчин, проявляется в молодом возрасте и обладает более благоприятным прогнозом по сравнению с раком желудка, не связанным с ВЭБ.

C ВЭБ связаны и мезенхимальные опухоли, такие как гладкомышечные опухоли, фолликулярная дендритоклеточная саркома и миоперицитома:

1. ВЭБ-ассоциированные гладко-мышечные опухоли (ВЭБ-ГМО) включают доброкачественные лейомиомы, глад-комышечные опухоли с неустановленным потенциалом озлокачествления и злокачественные лейомиосаркомы. Как правило, ВЭБ-ГМО диагностируются у имму-нокомпрометированных пациентов (ВИЧ-инфицированных, после трансплантации), особенно у детей [16]; могут быть много очаговыми и поражать твёрдую мозговую оболочку, печень, лёгкие, толстую кишку, сердце, селезёнку, паравертебральные мягкие ткани, вены, гортань, бронхи, матку, желчный пузырь, ЦНС и надпочечники. Гистологическая картина ВЭБ-ГМО демонстрирует овальные или веретенообразные клетки с умеренным количеством или отсутствием эозинофильной цитоплазмы и ядерным плеоморфизмом. Встречаются редкие мелкие округлые клетки, имеющие строение, сходное с гемангиоперицитами, и внутриопухоле-вые T-лимфоциты. При иммуногистохи-мическом исследовании опухоли дополнительно к гладкомышечным маркёрам обнаруживают EBER, EBNA и большое число копий ВЭБ [18]. Дифференциальную диагностику проводят с опухолями оболочек периферических нервов, выбу-хающей дерматофибросаркомой (опухолью Дарье-Феррана), фибросаркомой, гастроинтестинальными стромальными опухолями и веретеноклеточной мико-бактериальной псевдоопухолью .

2. Фолликулярная дендритоклеточ-ная саркома (ФДС) — редко встречающаяся высокодифференцированная опухоль из фолликулярных дендритических клеток. В патологический процесс чаще во-

влекаются шейные лимфатические узлы, реже — подмышечные, средостенные и забрюшинные лимфатические узлы. Саркома может развиваться экстранодально -в миндалинах, селезёнке, желудочно-кишечном тракте, печени и коже. Считается, что треть случаев ФДС связаны с ВЭБ. У большинства пациентов саркома проявляется безболезненным, медленнорастущим опухолевидным образованием, реже дебютирует системным поражением со снижением массы тела, лихорадкой, болью в животе и сонливостью. В 10-20% случаев ФДС диагностируют у больных с болезнью Кастлемена и воспалительной псевдоопухолью печени. Для ФДС характерен различный характер роста (оболо-чечный, синцитиальный, фасцикуляр-ный). При гистологическом исследовании обнаруживают одиночно расположенные неопластические клетки овальной и вере-теновидной формы с различным количеством цитоплазмы, мелкогранулярным или везикулярным хроматином, внутриядерными включениями и мелкими, но различимыми ядрышками. Могут выявляться многоядерные клетки, напоминающие клетки Рида-Штернберга. ФДС дифференцируют с болезнью Кастлемена, ХЛ, метастазами рака, гастроинтести-нальными стромальными опухолями, ме-ланомой, менингиомой и воспалительными псевдоопухолями.

3. Миоперицитома — редко встречающаяся доброкачественная мезенхималь-ная опухоль из перицитарных клеток с миоидной дифференцировкой, возникающая из подкожных и мягких тканей. У ВИЧ-негативных пациентов миоперици-тома локализуется, главным образом, в мягких тканях и проявляется изолированным, безболезненным, медленнорастущим опухолевидным образованием. У ВИЧ-позитивных больных миоперицито-ма многоочаговая и поражает различные органы (бронхи, голосовые складки, язык, головной и спинной мозг, печень). Отличаются от ВЭБ-ГМО морфологически и иммуногистохимически. В гистологических образцах опухоль представлена округлыми или веретеновидными миоид-

ными клетками с концентрическим характером роста, преимущественно вокруг мелких кровеносных сосудов. Иммуноги-стохимические исследования показали, что миоперицитома положительна в отношении гладкомышечного актина, каль-десмона и CD34 и отрицательны в отношении десмина, цитокератина, S100, HMB-45 и CD31. В отличие от миопери-цитомы у ВИЧ-негативных пациентов опухолевые клетки положительные в отношении EBER. Дифференциальная диагностика включает ВЭБ-ГМО, ан-гиолейомиому и миофиброму [13].

В заключение следует сказать, что инфекционный генез имеют 18% злокачественных опухолей. Вирусу Эпштейна-Барр отводится немаловажная роль в их развитии. Для назначения адекватного лечения больных необходима комплексная (клиническая, иммунофенотипиче-ская, морфологическая и гистологическая) оценка вирус-индуцированных новообразований в сочетании с вспомогательными методами исследования. Прогноз и лечение больных с ВЭБ новообразованиями зависит не только от точной морфологической классификации опухоли, но и от выявления вируса, что подтверждается неэффективностью стандартных методов лечения большинства пациентов. Исследования последних лет показали успешность ВЭБ-иммунотерапии (например, адаптивной клеточной иммунотерапии) при лечении этих больных.

Литература

1. Primary CNS lymphoma in HIV positive and negative patients: comparison of clinical characteristics, outcome and prognostic factors / S. Bayraktar [et al.] // J Neurooncol. — 2011. — Vol. 101, №2. -P. 257-265.

2. Treatment and niology of Lymphomatoid Granulomatosis / B.H. Bird [et al.] // JCO. — 2007. — Vol. 25, №18S (Suppl.). — P. 8029. — (In: ASCO Annual Meeting Proceedings, 2007. Part I).

3. Cytology: Diagnostic Principles and Clinical Correlates / eds.: E. Cibas, B. Ducatman. — 3rd ed. — Philadelphia: Saunders Elsevier, 2009.

4. Hodgkin’s lymphoma: diagnostic difficul-

ties in fine-needle aspiration cytology / D.K. Das [et al.] // Diagn Cytopathol. -2009. — Vol. 37. — P. 564-573.

5. Epstein-Barr virus-associated tumors: an update for the attention of the working pathologist / H. Delecluse [et al.] // J Clin Pathol. — 2007. — Vol. 60. — P. 1358-1364.

6. Dogan A. Angioimmunoblastic T-cell lymphoma / A. Dogan, A.D. Attygalle, C. Kyriakou // Br J Haematol. — 2003. -Vol. 121, № 5. — P. 681-691.

7. MYC+Aggressive B-cell lymphomas: Novel

therapy of untreated Burkitt lymphoma (BL) and MYC+Diffuse Large B-cell lymphoma (DLBCL) with DAEPOCH-R / K. Dunlea-vy [et al.] // Ann Oncol. — 2011. — Vol. 22 (Suppl. 4). — Abstract 071.

8. Post-transplantation lymphoproliferative disorders: diagnosis, prognosis, and current approaches to therapy / A.M. Evens [et al.] // Curr Oncol Rep. — 2010. — Vol. 12, № 6. — P. 383-394.

9. Gerstner E. Primary nervous system lymphoma / E. Gerstner, T. Batchelor // Arch Neurol. — 2010. — Vol. 67. — P. 291-297.

10. Human Herpesviruses: Biology, Therapy, and Immunoprophylaxis / eds.: A. Arvin [et al.]. — Cambridge: Cambridge University Press, 2007. — 1432 p.

11. Efficacy of L-asparaginase with metho-trexate and dexamethasone regimen) in patients with refractory or relapsing ex-tranodal NK/T-cell lymphoma, a phase 2 study / A. Jaccard [et al.] // Blood. -2011. — Vol. 117, № 6. — P. 1834-1839.

12. Risk factors for lymphoproliferative disorders after allogeneic hematopoietic cell transplantation / O. Landgren [et al.] // Blood. — 2009. — Vol. 113, №20. -P. 4992-5001.

13. Myopericytoma in patients with AIDS: a new class of Epstein-Barr virusassociated tumor / P. Lau [et al.] // Am J Surg Pathol. — 2009. — Vol. 33. — P. 1666-1672.

14. Naresh K. Lymphoproliferative disorders in the immunosuppressed / K. Naresh // Diagn Histopathol. — 2009. — Vol. 16. -P. 206-215.

15. Nodal presentation of nasal-type NK/T-cell lymphoma: report of two cases with

fine needle aspiration cytology findings / W.K. Ng [et al.] // Acta Cytol. — 2003. -Vol. 47. — P. 1063-1068.

16. Pantanowitz L. Clinical history of HIV infection may be misleading in cyto-pathology / L. Pantanowitz, M. Kuper-man, R. Goulart // Cytojournal. — 2010. -Vol. 7. — P. 7.

17. Pattle S. The role of Epstein-Barr virus in cancer / S. Pattle, P. Farrell // Expert Opin Biol Ther. — 2006. — Vol. 6. -P. 1193-1205.

18. AIDS-related EBV-associated smooth muscle tumors: a review of 64 published cases / B. Purgina [et al.] // Patholog Res Int. — 2011. — Vol. 10. — P. 561-548.

19. Rezk S. Epstein-Barr virus-associated lymphoproliferative disorders / S. Rezk, L. Weiss // Hum Pathol. — 2007. — Vol. 38. — P. 1293-1304.

20. Roschewski M. EBV-associated lymphomas in adults / M. Roschewski, W.H. Wilson // Best Pract Res Clin Haematol. — 2012. — Vol. 25, № 1. — P. 75-89.

21. Saha A. Epstein-Barr virus-associated B-cell lymphomas: pathogenesis and clini-

cal outcomes / A. Saha, E.S. Robertson // Clin Cancer Res. — 2011. — Vol. 17, №10. — P. 3056-3063.

22. Age-related EBV-associated B-cell lymphoproliferative disorders: diagnostic approach to a newly recognised clinico-pathologic entity / Y. Shimoyama [et al.] // Pathol Int. — 2009. — Vol. 59. -P. 835-843.

23. Burkitt lymphoma / E.B. Stelow [et al.] // Diagn Cytopathol. — 2008. — Vol. 36. — P. 172-173.

24 WHO classification of tumours of haematopoietic and lymphoid tissues / S.H. Swerdlow [et al.]. — Lyon: IARC, 2008.

25. IG/MYC rearrangements are the main cytogenetic alteration in plasmablastic lymphomas / A. Valera [et al.] // Am J Surg Pathol. — 2010. — Vol. 34, № 11. -P. 1686-1694.

26. Wolfe F. Biologic treatment of rheumatoid arthritis and the risk of malignancy: analyses from a large US observation-nal study / F. Wolfe, K. Michaud // Arthritis Rheum. — 2007. — Vol. 56, №9. -P. 2886-2895.

EPSTEIN-BARR VIRUS ROLE IN ONCOGENESIS

I. V. Shestakova, N.D. Yushyuk

We now recognize that the Epstein-Barr virus (EBV) plays a pivotal role in the development of some lymphomas and lymphoproliferative disorders that include B-cell, T-cell and NK-cell processes, and epithelial and mesenchymal tumors. While over recent years, EBV associated lymphomas are becoming increasingly recognized in patients without overt immunodeficiency. Improved understanding of the biology of these lymphomas and the role that EBV plays in their pathogenesis has paved the way for improved therapies targeted at critical signaling pathways as well as the development of novel cellular therapies. This review discusses the unique cytomorphology, clinical and immunophenotype signs and ancillary studies required to diagnose EBV-related neoplasms.

Keywords: Epstein-Barr virus (EBV), lymphoma, lymphoproliferative disorders, posttransplant lymphoproliferative diseases, tumor, carcinoma, LMP-1, EBNA-1, cytotoxic T-lymphocyte, cellular therapy, interferon.

Шестакова И.В. — д-р мед. наук, проф. кафедры инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, гл. внештатный специалист по инфекционным болезням Минздрава России, г. Москва.

105275, 8-я ул. Соколиной горы, д. 15. E-mail: [email protected]

Ющук Н.Д. — д-р мед. наук, проф., академик РАН, зав. кафедрой инфекционных болезней и эпидемиологии ГБОУ ВПО «Московский государственный медико-стоматологический университет им. А.И. Евдокимова» Минздрава России, г. Москва. 105275, 8-я ул. Соколиной горы, д. 15. E-mail: [email protected]

Ученые назвали главную причину развития рассеянного склероза — Наука

ТАСС, 13 января. Нейрофизиологи получили первые однозначные свидетельства того, что рассеянный склероз развивается преимущественно из-за проникновения в ткани мозга человека вируса Эпштейна – Барр. Описание исследования опубликовал научный журнал Science.

«Мы уже много лет изучали эту гипотезу, однако только сейчас смогли однозначно показать, что заражение вирусом Эпштейна – Барр ведет к рассеянному склерозу. Это говорит, что эту болезнь можно предотвратить, если защитить людей от заражения вируса. Дальнейшее его изучение позволит создать лекарство от рассеянного склероза», – рассказал один из авторов исследования, профессор Гарвардского университета Альберто Ашерио.

Рассеянный склероз – это аутоиммунная болезнь нервной системы, при которой клетки иммунной системы начинают атаковать оболочку нервных волокон, так называемый миелин. В результате нервы начинают хуже проводить сигнал и «замыкать», что изначально приводит к легкому онемению конечностей, а при прогрессировании болезни может вызвать паралич, слепоту и смерть. Причины его развития пока остаются неизвестными.

Ашерио и его коллеги уже несколько лет проверяют гипотезу, которая связывает развитие рассеянного склероза с тем, что его носители в недавнем прошлом пережили вирусную инфекцию. На роль подобного патогена, в частности, чаще всего рассматривается вирус Эпштейна – Барр, способный проникать в нейроны и клетки иммунной системы.

Природа болезни

В отличие от многих других вирусов, вирус Эпштейна – Барр не убивает зараженные клетки, а просто нарушает их жизнедеятельность. Как предполагают ученые, эти нарушения ведут к развитию многих болезней неизвестной природы, в том числе синдрома хронической усталости, мононуклеоза и рассеянного склероза.

Ашерио и его коллеги проверили это предположение, проанализировав данные более чем 10 млн. человек, которые служили в армии США в последние несколько десятилетий. Все они регулярно сдавали тесты крови и проходили проверки на развитие рассеянного склероза, что позволило ученым сопоставить, как часто они заражались вирусом Эпштейна – Барр и начинали испытывать трудности с контролем конечностей.

Оказалось, что после того, как тот или иной доброволец заражался вирусом Эпштейна – Барр, вероятность рассеянного склероза вырастала примерно в 32 раза. В дополнение к этому, ученые обнаружили, что проникновение вируса в организм бывших военных сопровождалось резким ростом в концентрации белка NEFL, что является одним из первых признаков развития рассеянного склероза.

Все это, как считают Ашерио и его коллеги, говорит в пользу того, что заражение вирусом Эпштейна – Барр служит главной причиной развития рассеянного склероза. Последующие наблюдения и опыты на животных, как надеются ученые, помогут раскрыть механизм развития болезни и понять, как это можно предотвратить.

Стремление предотвратить рассеянный склероз и понять другие поствирусные заболевания

В обширном учреждении в Сильвер-Спринг, штат Мэриленд, Министерство обороны США (МО) накопило запас эпидемиологических сокровищ. Морозильные камеры размером с баскетбольную площадку вмещают 72 миллиона флаконов сыворотки крови, тщательно отслеживаемых и рассортированных по картонным коробкам высотой почти 4 метра. Техники надевают зимние пальто и перчатки для 20-минутной поездки в эти морозильники с температурой -30 °C.Флаконы, которые они приносят, содержат несметные богатства.

Для Альберто Ашерио, эпидемиолога Гарвардского университета Т.Х. Медицинской школе Чана в Бостоне, штат Массачусетс, флаконы стали редким подарком в поисках причины рассеянного склероза (РС), заболевания, при котором иммунная система атакует нервные клетки.

Исследователи уже давно подозревали связь между рассеянным склерозом и вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ), но было трудно установить прочную связь, отчасти потому, что почти каждый в какой-то момент заражается ВЭБ, и большинство из них безвредны.Образцы в морозильных камерах Министерства обороны предоставили беспрецедентную возможность исследовать связь. Проанализировав данные и образцы, собранные у более чем 10 миллионов военнослужащих армии, флота и военно-воздушных сил с 1993 года, Ашерио обнаружил, что инфекция ВЭБ увеличивает риск рассеянного склероза в 32 раза 1 .

«Я никогда не видел ничего настолько сильного, такого черно-белого», — говорит Ашерио. Курение увеличивает риск рака легких в 15–30 раз.

Эти результаты в сочетании с появляющимся механистическим пониманием того, как вирус вызывает повреждение головного мозга 2 , повышают перспективы лечения и даже предотвращения рассеянного склероза.В настоящее время проводится фаза I испытаний вакцины против ВЭБ, хотя пройдут годы, если не десятилетия, прежде чем крупные испытания смогут пролить свет на то, предотвращают ли вакцины рассеянный склероз.

Эти достижения появились в то время, когда исследователи больше, чем когда-либо, интересуются тем, что происходит спустя месяцы и годы после вирусной инфекции. Через два года после начала пандемии коронавируса огромное количество людей сталкиваются с длительными симптомами после первоначального заражения SARS-CoV-2. Беспокойство по поводу затянувшегося COVID-19 вызывает большие опасения как у общественности, так и у чиновников здравоохранения, и спонсоры вложили более 1 миллиарда долларов США в понимание биологии этого туманного поствирусного состояния.

Долгосрочные усилия по пониманию причин рассеянного склероза выдвигают на первый план проблемы и перспективы распутывания сложных взаимосвязей между инфекционными заболеваниями и более поздними хроническими состояниями. Прогресс в этих исследованиях может показаться медленным, но Кэтрин Лузуриага, ученый-клиницист, специализирующийся на детских инфекционных заболеваниях в Медицинской школе UMass Chan в Вустере, штат Массачусетс, верит в устойчивый прогресс науки. «По мере развития научных методов и технологий, — говорит она, — я думаю, мы получим гораздо больше информации о поствирусных состояниях.”

Загадочное происхождение

Уже более века исследователи пытаются доказать, что корни различных хронических заболеваний связаны с инфекцией. Лауреат Нобелевской премии микробиолог Барри Маршалл дошел до того, что выпил суспензию из бактерий Helicobacter pylori , чтобы показать, что они вызывают хронические язвы желудка. Другие предполагают, что сложные заболевания от миалгического энцефаломиелита/синдрома хронической усталости до болезни Альцгеймера связаны с определенными патогенами, но трудно найти неопровержимые доказательства.В некоторых случаях это может быть связано с тем, что действуют несколько патогенов и факторов; в других это может быть потому, что отношения ненастоящие.

В этом году доказательства того, что ВЭБ может вызывать рассеянный склероз, получили поддержку в двух исследованиях 1 , 2 .

Рассеянный склероз, изнурительное аутоиммунное заболевание, которым страдает около 2,8 миллионов человек во всем мире. Поскольку иммунная система атакует нервы в головном и спинном мозге, снимая их защитную миелиновую оболочку, люди с рассеянным склерозом испытывают симптомы, включая усталость, онемение, боль, потерю зрения и депрессию.Симптомы ухудшаются со временем и могут привести к инвалидности и сокращению продолжительности жизни. Лекарства могут замедлить развитие болезни, но не полностью предотвратить симптомы.

Несколько факторов, по-видимому, вызывают осечку иммунной системы и вызывают рассеянный склероз. Географическое распределение случаев и другие данные позволяют предположить, что нехватка солнечного света и витамина D играют определенную роль. Генетические факторы повышают риск, по крайней мере, немного. ВЭБ, впервые обнаруженный в 1964 году, также подозревается как минимум с 1970-х годов.

Медсестра посещает женщину с рассеянным склерозом у нее дома в Соединенном Королевстве.Предоставлено: Линдси Парнаби/AFP/Getty

ВЭБ повсюду: более 95% взрослых инфицированы 3 . Большинство инфекций не вызывают никаких симптомов, но ВЭБ может вызвать заболевание, называемое инфекционным мононуклеозом. Никто никогда полностью не очищает свой организм от вируса. Тем не менее, лишь небольшая часть людей заболевает рассеянным склерозом — например, 0,2% в Соединенном Королевстве. Это создает загадку для исследователей: как вы можете доказать, что почти вездесущий вирус вызывает аутоиммунное заболевание у немногих несчастных?

Эпидемиологический подход Ашерио заключался в отслеживании статуса новобранцев по РС и ВЭБ с использованием медицинских карт и хранящихся в Министерстве обороны образцов сыворотки крови.Он и его команда идентифицировали 955 человек, у которых был диагностирован рассеянный склероз во время службы в армии, они сообщили в Science 1 . Команда показала, что только 35 из этих людей не были носителями ВЭБ в начале своей службы. Все, кроме одного, заразились ВЭБ к моменту постановки диагноза РС — уровень заражения 97%. Напротив, уровень инфицирования в контроле, у которого не развился РС, составил 57%.

Затем команда измерила уровни белка, называемого легкой цепью нейрофиламента, маркера нейродегенерации.После заражения EBV у тех людей, у которых развился РС, уровень нейродегенерации был выше, чем у людей, у которых это заболевание не развилось.

Для Ascherio этот анализ доказывает, что вирус вызывает хроническое заболевание, даже если требуется дополнительная работа, чтобы выяснить, почему лишь часть инфекций приводит к рассеянному склерозу. «Нам всем промыли мозги идеей, что ассоциация не является причинно-следственной связью. Хорошо, но тогда дайте мне альтернативное объяснение всех данных», — говорит он.

Одно из возможных объяснений состоит в том, что неустойчивая иммунная система является ранним признаком рассеянного склероза и что вирусные захватчики, включая ВЭБ, пользуются возможностью заразить.Ашерио не смог найти никаких признаков других вирусных оппортунистов в образцах сыворотки, что помогло опровергнуть эту гипотезу. Но сомнения сохраняются в некоторых кругах. Критики Маршалла выдвинули аналогичные аргументы против его идеи, предполагая, что язвы могут создавать среду для инфекции H. pylori , а не наоборот.

Билл Робинсон, заведующий кафедрой иммунологии и ревматологии Стэнфордского университета в Калифорнии, обычно отвергал гипотезу EBV-MS по этой причине.«Я очень скептически относился к тому, что ВЭБ был замешан, — говорит Робинсон. Потратив пять лет на использование ряда иммунологических методов для изучения антител, вырабатываемых людьми с рассеянным склерозом, он совершил крутой поворот.

Во время инфекции ВЭБ клетки иммунной системы, известные как В-клетки, выкачивают антитела против белка, вырабатываемого вирусом, называемого EBNA1. Этот белок имеет некоторое структурное сходство с белком в центральной нервной системе, называемым GlialCAM. Со временем некоторые В-клетки могут начать вырабатывать антитела, которые связываются как с EBNA1, так и с GlialCAM.Результатом является дружеская огневая атака на нейроны. Около 20–25% людей с рассеянным склерозом являются носителями этих триггерных антител, сообщил Робинсон и его коллеги в Nature 2 в этом году.

«Это все меняет. Было очень трудно приколоть хвост ослику. Наша работа обеспечивает механизм», — говорит Робинсон.

Сочетание достоверных эпидемиологических данных и механистического объяснения является убедительным аргументом в пользу поствирусной теории, говорит Пол Либерман, молекулярный вирусолог из Института Вистар в Филадельфии, штат Пенсильвания.Он был убежден еще до появления самых последних данных, но, по его словам, они «загоняют иглу дальше». Самым надежным способом убедить сомневающихся было бы показать, что профилактика или лечение ВЭБ защищает от рассеянного склероза. «Клинические испытания, безусловно, стоит попробовать», — говорит Либерман. «Пока не совсем понятно, как это сделать».

Блокирование ВЭБ

Первым шагом является определение способов сдерживания ВЭБ. В январе Лузуриага наблюдал, как здоровый доброволец вошел в стерильную комнату для осмотра, чтобы присоединиться к испытанию одного из возможных претендентов, вакцины под названием mRNA-1189, произведенной биотехнологической компанией Moderna в Кембридже, штат Массачусетс.Moderna надеется развить успех своих мРНК-вакцин против COVID-19, взяв на себя EBV. мРНК-1189 кодирует четыре белка ВЭБ, которые могут научить иммунную систему сопротивляться вирусной инфекции. Еще одна вакцина-кандидат Moderna, мРНК-1195, была разработана, чтобы помочь иммунной системе контролировать ВЭБ у людей, которые уже являются носителями вируса. Две вакцины-кандидаты против ВЭБ из Национального института здравоохранения США также приближаются к клиническим испытаниям.

«Это невероятно интересно», — говорит Лузуриага, ведущий исследователь исследования мРНК-1189.

Целью первых испытаний будет показать, что эти вакцины-кандидаты безопасны и могут снизить бремя инфекционного мононуклеоза. Эта болезнь, также известная как моно, железистая лихорадка и болезнь поцелуев, вызывает такие симптомы, как крайняя усталость и лихорадка, и поражает 30–50% людей, впервые заразившихся ВЭБ в подростковом или молодом возрасте 4 .

В морозильных камерах хранилища сывороток Министерства обороны США хранятся десятки миллионов образцов крови новобранцев.Предоставлено: Даррелл Олсон/AFHSD

Демонстрация того, что вакцины против EBV эффективны против рассеянного склероза, потребует гораздо больших усилий. Джеффри Коэн, руководитель лаборатории инфекционных заболеваний в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний в Бетесде, штат Мэриленд, считает, что для испытания потребуются десятки тысяч молодых взрослых добровольцев, за которыми наблюдают в течение десяти лет. Из-за повсеместного распространения вируса даже скрининг добровольцев, у которых еще не было EBV, станет головной болью с точки зрения логистики.

Пробная профилактика, которая начинается с вакцинации младенцев, сделает скрининг более легким или ненужным, говорит Рут Добсон, невролог из Лондонского университета королевы Марии. Но рассеянный склероз обычно поражает людей в возрасте от 20 до 40 лет, поэтому исследователи ждут результатов десятилетиями. «Мне нужно было бы иметь бесконечные деньги и бесконечные последующие действия, чтобы провести это испытание», — говорит она.

По мнению Коэна, наиболее вероятным путем к надежным данным о профилактике РС является ожидание одобрения вакцины против ВЭБ для предотвращения инфекционного мононуклеоза, а затем отслеживание развития РС у реципиентов.В среднем требуется около десяти лет, чтобы вакцина прошла через перчатку клинических испытаний. После утверждения для накопления данных наблюдений потребуется еще много лет, но без практических проблем, связанных с проспективными испытаниями. Он добавляет, что органам здравоохранения, таким как Управление по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов США (FDA), возможно, потребуется провести исследования после утверждения; в противном случае у компаний было бы мало стимулов для сбора данных. «Это действительно важный урок».

В лучшем случае вакцины против ВЭБ обеспечат длительный стерилизующий иммунитет — полностью блокируя инфекцию.Вакцины против вирусов папилломы человека делают это и таким образом предотвращают рак шейки матки. Но предыдущие вакцины-кандидаты против ВЭБ не обеспечивали такого уровня защиты (то же самое верно и для вакцин против COVID-19, которые снижают тяжесть заболевания, но не обязательно предотвращают заражение SARS-CoV-2).

Частично защитные вакцины против ВЭБ могут по-прежнему предотвращать рассеянный склероз, говорит Робинсон, но их успех будет зависеть от того, как именно инфекция ВЭБ вызывает свои последующие эффекты. Вызывает ли единичный приступ поствирусные проблемы, или имеют значение уровни и долговременная персистенция вируса? Для EBV-MS — и многих других подозреваемых поствирусных состояний — это открытые вопросы с большими последствиями.

Противовирусное приключение

Если вирусная нагрузка и устойчивость имеют значение, противовирусные препараты являются еще одним хорошим средством для предотвращения поствирусных состояний. Например, противовирусные препараты, уничтожающие вирус гепатита С, помогли облегчить бремя хронического заболевания печени, которое может вызвать этот вирус.

Но для того, чтобы это работало, антивирусы должны хорошо справляться со своей задачей. На данный момент ничто с достаточной силой, чтобы убить EBV, не готово к строгим клиническим испытаниям. «У нас нет настоящего противовирусного препарата для поражения клеток, инфицированных ВЭБ», — говорит Коэн.Несколько лекарств замедляют репликацию вируса, добавляет он, но недостаточно, чтобы вывести его из организма или изменить клиническое течение инфекционного мононуклеоза.

Это может быть связано с тем, что вирус имеет две стадии в своем жизненном цикле: литическая фаза, в которой он размножается как сумасшедший; и латентная фаза, в которой он прячется от иммунной системы. Общеизвестно, что латентные вирусы трудно убить: трудно заклинить вирусный механизм, когда шестеренки едва крутятся.

«Конечно, я бы не сказал, что это будет легко», — говорит Либерман, который разрабатывает противовирусные препараты, нацеленные на EBNA1, чтобы вывести латентный вирус 5 .Если сообщество сможет определить относительный вклад двух фаз и то, как реактивируется латентный вирус, это может открыть новые двери.

Другая стратегия заключается в уничтожении питательной среды вируса: В-клеток. Atara Biotherapy в Южном Сан-Франциско, штат Калифорния, пытается это сделать с помощью ATA188, терапии, созданной из иммунных Т-клеток, сконструированных для поиска и уничтожения В-клеток, которые содержат ВЭБ.

В настоящее время проводятся испытания фазы I/II на людях, у которых уже есть прогрессирующий рассеянный склероз, в надежде замедлить прогрессирование болезни.Предварительные результаты должны быть представлены позже в этом году. «Если они увидят активность, это будет означать, что игра началась», — говорит Робинсон.

Но неврологические заболевания трудно поддаются лечению после того, как началось повреждение головного мозга. Терапия Т-клетками может быть лучше, если ее использовать на ранних стадиях заболевания, но это новая терапия с неопределенным профилем безопасности — маловероятный кандидат на широкое применение. масштабное профилактическое испытание.

Эрин Лонгбрейк, невролог из Йельского университета в Нью-Хейвене, штат Коннектикут, задумалась о том, как сбалансировать необходимость раннего вмешательства с побочными эффектами, которые может вызвать лечение.Ее терапия выбора — одобренный FDA препарат окрелизумаб от рассеянного склероза, который убивает В-клетки, чтобы перезагрузить неисправную иммунную систему. Он не разрабатывался как противовирусный, но по счастливой случайности выбивает как минимум часть резервуара ВЭБ. Однако, поскольку он широко истощает иммунную систему, люди, получающие лечение, подвергаются высокому риску других инфекций. Это высокая цена за человека, который не болен.

Итак, Лонгбрейк ищет тех, кто получит больше всего. У крошечной группы людей есть поврежденные участки мозга, подобные тем, что вызваны рассеянным склерозом, но ни один из сопутствующих симптомов.Такие поражения иногда обнаруживаются случайно при сканировании головного мозга. Почти у половины этих людей разовьется рассеянный склероз в течение десяти лет после открытия 6 .

«Если бы мне сказали, что вероятность заболеть рассеянным склерозом у меня 50 на 50, я бы хотел что-нибудь с этим сделать», — говорит Лонгбрейк. В настоящее время проводится набор участников для испытания, проверяющего, может ли окрелизумаб замедлить развитие рассеянного склероза у 100 человек с поражениями.

Исследователи также работают над выявлением людей с высоким риском других поствирусных осложнений, чтобы облегчить эти клинические испытания.

Будьте готовы

Могут пройти десятилетия, прежде чем вмешательство, направленное на ВЭБ, окажется способом предотвратить РС. И хотя длительный COVID возобновил широкий интерес к длительным последствиям инфекций, каждой предполагаемой связи между вирусом и болезнью предстоит свой уникальный и длительный исследовательский путь. Для Добсона ключом к успеху являются подготовка и терпение. Эпидемиологические достижения Ашерио, например, были обеспечены десятилетиями хранения биологических образцов Министерством обороны — дорогостоящий метод, который требует много лет для получения информации.«Биобанки действительно трудно продать. И когда вся тяжелая работа будет проделана, их полюбит каждый», — говорит Добсон. Подобные ресурсы, не зависящие от болезней, которые собирали образцы на протяжении всей пандемии, позволят получить представление о долгосрочных последствиях других вирусов. Британский биобанк уже показал, как вирус SARS-CoV-2 может воздействовать на структуры мозга 7 .

Долгосрочное видение необходимо и для клинических испытаний, добавляет она. В испытаниях должны участвовать нужные люди и находить четкие способы измерения успеха — это проще для такого состояния, как рассеянный склероз, которое врачи могут диагностировать и отслеживать с определенной точностью, чем для длительного COVID, у которого нет четкого клинического определения.«Если мы не начнем думать об этих испытаниях сейчас, мы будем в том же месте через 15–20 лет».

Можем ли мы сделать прививку от Эпштейна-Барра, вируса, о котором вы не знали? | Science

В 1970-х годах Хэнк Бальфур, вирусолог из Медицинской школы Университета Миннесоты, изучал долгосрочные перспективы выживания пациентов с трансплантацией почки, когда заметил, что у небольшой части из них развивается редкая форма рака. известное как посттрансплантационное пролиферативное расстройство.

Он был особенно заинтригован, когда обнаружил, что почти все эти пациенты были инфицированы вирусом Эпштейна-Барр или ВЭБ, любопытным патогеном, который на протяжении десятилетий очаровывал и озадачивал охотников за вирусами.

«ВЭБ может сохранять латентность в клетках человека», — говорит Бальфур. «Когда мы начали его изучать, казалось, что некоторые люди более склонны к трудностям в иммунологическом управлении вирусом, возможно, из-за их генетической структуры, которая позволяет вирусу наносить ущерб иммунной системе, вызывая долгосрочные проблемы.

В то время как вирусы типа «наезди-и-беги», такие как Эбола или Sars-CoV-2, которые проникают в органы, сея хаос после себя, прежде чем покинуть тело, как правило, попадают в заголовки в мире вирусологии, ВЭБ является классический пример вируса «бей и оставайся». Эти инфекции незаметно ассимилируются в тканях организма таким образом, что иммунная система почти не может избавиться от них; они остаются с нами на всю оставшуюся жизнь. Что именно они делают и как они влияют на наше здоровье, долгое время оставалось загадкой, но за последние 40 лет появилось все больше доказательств того, что ВЭБ не так безобиден, как может показаться.

ВЭБ эволюционировал, чтобы сосуществовать с человечеством в течение миллионов лет, задолго до появления современных людей. Он научился прятаться в типе иммунных клеток, называемых В-клетками, где он остается десятилетиями. Поскольку большинство из нас заражаются ВЭБ в детстве — более половины детей в Англии заражаются ВЭБ к 12 годам, — мы даже не осознаем, что у нас он есть. Единственное заметное время, когда ВЭБ поднимает голову, это когда подростки или молодые люди заражаются или у них наблюдается подавленный иммунитет и развивается мононуклеоз или гландулярная лихорадка, заболевание, связанное с крайней усталостью и опухшими железами.

Однако присутствие вируса в нашем организме также связано с примерно 200 000 случаев рака во всем мире каждый год, которые развиваются спустя годы после заражения. Были установлены ассоциации между ВЭБ и лимфомой Ходжкина, а также раком головы, шеи и желудка. В частности, по оценкам, около 40% случаев лимфомы Ходжкина в Великобритании связаны с инфекцией EBV, при этом те, у кого ранее была железистая лихорадка, подвергаются более высокому риску. ВЭБ также связан с рядом аутоиммунных заболеваний, от волчанки до синдрома хронической усталости.

Но хотя медицинский мир уже давно знает об этих связях, большинство врачей не знают, что с этим делать. Основная проблема заключается в том, что ВЭБ-инфекция распространена повсеместно — по большинству оценок вирус есть у 95% населения мира. И поскольку рак, связанный с ВЭБ, относительно редок — менее одного из 300 случаев рака в Великобритании и около 1,5% случаев рака во всем мире связаны с вирусом — современная медицина в значительной степени придерживается подхода, притворяющегося, что проблемы не существует. .

«Проблема с ВЭБ в том, что клиницисты не хотят иметь с ним дело, потому что не знают, что с ним делать, — говорит Бальфур. «А академические исследователи по какой-то причине избегают EBV, возможно, из-за его сложности».

Хэнк Бальфур, вирусолог из Медицинской школы Университета Миннесоты, с коллегами. Бальфур говорит, что сложность ВЭБ могла отпугнуть исследователей. Фотография: Annandale Advocate

Однако это может скоро измениться. В январе журнал Science опубликовал знаменательное исследование, которое убедительно показало, что ВЭБ связан с рассеянным склерозом (РС), неизлечимым аутоиммунным заболеванием, поражающим центральную нервную систему.

Ученые под руководством Альберто Ашерио из Гарвардской школы общественного здравоохранения им. Т. Х. Чана изучили более 10 миллионов образцов крови военнослужащих США, собранных за 20 лет, и определили, что у тех, кто заразился ВЭБ, в 32 раза больше шансов впоследствии заболеть РС. . Возможно, характерно, что уровни белка, называемого легкой цепью нейрофиламента — маркера в крови, указывающего на то, что происходит дегенерация нервов, — увеличились только после заражения ВЭБ.

Ашерио объясняет, что доказать эту связь впервые удалось только благодаря огромному количеству людей, участвовавших в исследовании.

«Высокая распространенность ВЭБ среди населения в целом была огромным препятствием для демонстрации причинно-следственной связи в прошлом», — говорит он. «Это исследование показывает, что ВЭБ является основной причиной рассеянного склероза, но явно присутствуют и другие факторы, такие как генетика и дефицит витамина D среди ВЭБ-положительных людей. Для сравнения, у большинства курильщиков никогда не разовьется рак легких, и точно так же у большинства людей, инфицированных ВЭБ, не разовьется РС».

Что определяет уязвимость к ВЭБ?

Так почему же большинство из нас могут неосознанно сосуществовать с ВЭБ и никогда не заболевать раком, связанным с ВЭБ, или рассеянным склерозом, но тем не менее для некоторых инфекция становится путем к хроническому заболеванию?

Ответ заключается в тонком балансе между вирусом и иммунной системой организма.Скрываясь в В-клетках организма, ВЭБ время от времени появляется, чтобы реплицироваться и избежать полной ликвидации иммунными защитниками, называемыми Т-клетками. Но если ему позволить слишком много размножаться из-за того, что Т-клетки хозяина не функционируют должным образом или у них каким-то образом подавлен иммунитет, вирус может перемещаться в другие ткани, вызывая повреждения.

ВЭБ может подавлять нормальный процесс отмирания инфицированных клеток… затем они могут расти и развиваться в опухоль это также было предложено в качестве причины синдрома хронической усталости.«Кажется очевидным, что реактивация EBV может сыграть роль в долгосрочных последствиях инфекции Sars-CoV-2», — говорит Джефф Голд, исследователь Всемирной организации, изучающей затяжной Covid. «Семейство симптомов у некоторых длительных пациентов с Covid идентично тем, которые мы ожидаем от реактивации вируса».

В случае рассеянного склероза Ашерио предполагает, что неспособность организма контролировать вирус означает, что ВЭБ попадает в нервные клетки. «В-клетки, инфицированные EBV, могут быть более склонны к проникновению в центральную нервную систему и причинению ущерба», — говорит Ашерио.

Он считает, что присутствие вируса в центральной нервной системе вызывает аутоиммунную реакцию из-за случайного сходства между белками ВЭБ и миелиновыми оболочками, образующими защитный слой вокруг нервов в головном и спинном мозге. Это заставляет организм атаковать собственные клетки, что приводит к прогрессирующей дегенерации.

Факторы, вызывающие у инфицированных ВЭБ людей развитие различных форм рака, представляют собой еще более сложную смесь генетики и иммунной дисфункции.Оказывается, ВЭБ может подавлять нормальный процесс гибели инфицированных клеток, и если эти клетки обладают другими аберрантными мутациями, они могут расти и развиваться в опухоль.

Изучив более 10 миллионов образцов крови, собранных за 20 лет, ученые смогли показать, что у людей, инфицированных ВЭБ, вероятность развития РС в 32 раза выше. Фотография: Phanie/Alamy

Но считается, что шансы на это могут быть повышены из-за определенных факторов образа жизни. Например, химические вещества, такие как табачный дым, пестициды и пищевые добавки, могут взаимодействовать с ВЭБ и либо амплифицировать его геном в В-клетках, либо каким-то злокачественным образом изменять способ его взаимодействия с иммунной системой.

«Вероятность того, что у человека, инфицированного EBV, разовьется EBV-положительная опухоль, очень и очень низка», — говорит Алан Рикинсон, исследователь рака из Бирмингемского университета, изучавший EBV в течение последних 50 лет. «Но, конечно, есть предрасполагающие факторы, которые могут увеличить риск».

Рикинсон приводит пример рака носоглотки (РНГ), одного из видов рака, связанного с ВЭБ. Хотя было показано, что люди южнокитайской национальности генетически более склонны к получению NPC, это еще не все.На самом деле вероятность того, что у кого-то разовьется или не разовьется NPC, сводится к сочетанию генетической предрасположенности, воздействия EBV и факторов образа жизни.

«Исследования, проведенные в Гонконге, особенно выявили практику отлучения младенцев от груди соленой рыбой — смесью, которая, как известно, содержит потенциальные канцерогены», — говорит Рикинсон. «Это один из примеров фактора образа жизни, который может увеличить шансы развития NPC в более позднем возрасте».

Можем ли мы сделать прививку от ВЭБ?

Когда в 1980-х годах стала обнаруживаться связь между ВЭБ и некоторыми видами рака, Бальфур нацелился на разработку вакцины для предотвращения заражения людей вирусом.

В течение следующих 30 лет его усилия неоднократно терпели неудачу, поскольку фармацевтические компании останавливались и размышляли над тем, будет ли такой удар экономически выгодным.

Потребуется очень большое и продолжительное исследование, чтобы продемонстрировать, что вакцина против ВЭБ предотвращает рассеянный склероз
Альберто Ашерио, ученый

ВЭБ, по-видимому, является основной причиной рассеянного склероза, что придало новый импульс выводу такой вакцины на рынок.Как говорит Бальфур: «Я думаю, что в настоящее время имеются очень и очень убедительные доказательства того, что ВЭБ необходим для РС. И если вы уберете ВЭБ, вы не заболеете РС».

После нескольких лет незначительного прогресса сейчас в разработке находятся три вакцины против ВЭБ. Moderna обратила свое внимание на вирус и проводит первую фазу клинических испытаний мРНК-вакцины против ВЭБ в 15 центрах США, в то время как исследовательские группы Национального института аллергии и инфекционных заболеваний США и собственная лаборатория Бальфура работают над своей задачей. собственные джебы.

Клинические испытания Moderna нацелены на людей в возрасте от 18 до 30 лет, но, учитывая, что так много людей заражаются ВЭБ в детстве, конечной целью является введение вакцины младенцам. Однако впереди еще много вызовов и вопросов.

«Одним из препятствий является то, что потребуется очень большое и продолжительное исследование, чтобы продемонстрировать, что вакцина против ВЭБ предотвращает рассеянный склероз, поэтому, скорее всего, экспериментальные исследования должны будут основываться на промежуточных результатах, например, предотвращает ли вакцина инфекцию ВЭБ и мононуклеоз, — говорит Ашерио.

Другой вопрос заключается в том, должна ли вакцина обеспечивать то, что ученые называют стерилизующим иммунитетом — предотвращение связывания вируса с клетками человека — для предотвращения рака и рассеянного склероза, или же будет достаточно просто ограничить тяжесть инфекции. .

«Есть несколько вакцин, которые вызывают стерилизующий иммунитет», — говорит Кэтрин Лузуриага, профессор молекулярной медицины в Медицинской школе UMass Chan, которая возглавляет клинические испытания Moderna. «Однако возможно, что эффективная вакцина против ВЭБ может ограничить распространение вируса, предотвратить аберрантную иммунную реактивность и снизить вирусную нагрузку в начале инфекции — все факторы, которые могут играть роль в последующем патогенезе заболевания не только при РС, но Рак, связанный с EBV, а также.

Исследователи также заинтересованы в том, могут ли противовирусные препараты, которые непосредственно нацелены на ВЭБ, обеспечить способы остановки прогрессирования заболевания у пациентов, у которых уже есть РС. Но хотя ученые идентифицировали ряд кандидатов, которые могут остановить репликацию ВЭБ в пробирке, поиск препарата, способного вывести вирус из организма, остается проблемой.

Но у Бальфура есть чувство ободрения, что наконец-то достигнут прогресс в области, которой так долго пренебрегали.

«Статья Science изменила правила игры и стала своего рода подтверждением того, во что я верил, — говорит он. «Долгое время существовала известная связь между ВЭБ и РС, но когда я обращался за грантами, люди все равно говорили, что ВЭБ практически не имеет отношения к РС. Но сейчас люди переосмысливают ценность вакцины против ВЭБ, поскольку мы увидели, что гораздо лучше вообще не заразиться».

Загадочный вирус, который поражает почти всех

По статистике, вирус, известный как Эпштейн-Барр, находится внутри вас прямо сейчас.Это внутри 95 процентов из нас. Он распространяется через слюну, поэтому, возможно, вы впервые заразились вирусом в младенчестве от своей матери, а она заразилась им в младенчестве от своей матери. Или вы подцепили его в детском саду. Или, возможно, от друга, с которым вы пили кока-колу. Или симпатичную девушку, которую ты поцеловал на вечеринке в холодную новогоднюю ночь.

Если вы заразились вирусом в этом последнем сценарии — в подростковом или молодом возрасте — тогда Эпштейн-Барр мог спровоцировать моно, или «болезнь поцелуев», при которой массивный иммунный ответ против патогена вызывает недели боли в горле, лихорадка и изнуряющая усталость.По причинам, малопонятным, но не уникальным среди вирусов, вирус Эпштейна-Барр, или ВЭБ, поражает тем сильнее, чем позже вы заражаетесь им в жизни. Если вы впервые заразились вирусом в младенчестве или в раннем детстве, как это происходит с большинством людей, первоначальная инфекция, скорее всего, была легкой, если не бессимптомной. Непримечательный. И поэтому этот вирус сумел остаться незамеченным, несмотря на то, что заразил почти весь земной шар. Иногда в шутку говорят, что ВЭБ означает «всеобщий вирус». Попав в организм, вирус прячется внутри ваших клеток до конца вашей жизни, но в основном он кажется безобидным.

Кроме, кроме. За десятилетия, прошедшие с момента его открытия вирусологами Энтони Эпштейном и Ивонн Барр в 1964 году, вирус был связан не только с моно, но и совершенно определенно с раком головы и шеи, крови и желудка. Это также было связано, что более спорно, с несколькими аутоиммунными расстройствами. В последнее время связь с одним аутоиммунным заболеванием стала намного сильнее: два отдельных исследования, опубликованных в этом году, убедительно доказывают, что вирус Эпштейна-Барра является причиной рассеянного склероза, при котором организм ошибочно атакует нервную систему.«Когда вы упомянули вирус и рассеянный склероз 20 лет назад, люди сказали: Заблудитесь … Это было очень негативное отношение», — говорит Альберто Аскерио, эпидемиолог из Гарварда и ведущий автор одного из этих исследований, в котором использовалось 20 лет образцов крови, чтобы показать, что заражение ВЭБ значительно увеличивает риск развития рассеянного склероза. Связь между вирусом и болезнью сейчас трудно игнорировать. Но как получается, что ВЭБ вызывает такой широкий спектр последствий, от едва заметной инфекции до хронических, изменяющих жизнь заболеваний?

Перед лицом нового коронавируса мой коллега Эд Йонг отметил, что более крупная пандемия — это более странная пандемия: огромное количество случаев означает, что даже один случай на миллион становится обычным явлением.ВЭБ далеко не новинка; он принадлежит к семейству вирусов, которые заражали наших предков еще до того, как они стали настоящими людьми. Но он заражает почти все человечество и в редких случаях вызывает весьма необычные последствия. Его вездесущность свидетельствует о его странности. Спустя десятилетия после его открытия и, возможно, тысячелетия после тех первых древних инфекций, мы все еще пытаемся понять, насколько странным может быть этот старый и знакомый вирус. Сейчас мы мало что делаем для сдерживания распространения болезни Эпштейна-Барра. Когда весь масштаб его последствий станет яснее, решим ли мы в конце концов, что все-таки стоит остановиться?


С самого своего открытия Эпштейн-Барр перепутал наши представления о том, что вирус может или не может делать.Первым, кто заподозрил существование ВЭБ, был Денис Беркитт, британский хирург из Уганды, у которого возникла неортодоксальная идея о том, что необычные опухоли челюстей, которые он постоянно наблюдал у маленьких детей, были вызваны неизвестным тогда патогеном. Опухоли быстро росли — удваивались в размере за 24–48 часов — и были полны лейкоцитов или лимфоцитов, превратившихся в раковые. Это заболевание стало известно как лимфома Беркитта. Беркитт заподозрил патоген, потому что опухоли челюсти, казалось, распространялись из одного района в соседний и следовали сезонным закономерностям.Другими словами, эта лимфома выглядела как эпидемия.

В 1963 году биопсия клеток девочки с лимфомой Беркитта попала в лабораторию Энтони Эпштейна в Лондоне. Одна из его учениц, Ивонн Барр, помогала готовить образцы. Под электронным микроскопом они увидели отличительную форму вируса герпеса, семейства, которое также включает вирусы генитального герпеса, герпеса и ветряной оспы. И именно опухолевые клетки были полны этого вируса. Дело закрыто? Еще нет. В то время идея о том, что вирус может вызывать рак, была «довольно отдаленной», говорит Алан Рикинсон, исследователь рака, работавший в лаборатории Эпштейна в 1970-х годах.«Было много скептицизма». Более того, вездесущность вируса сбивала с толку. Критики отмечали, что, конечно, дети с лимфомой Беркитта имели антитела к ВЭБ, но такие же были и у здоровых детей в Африке. Так же, как и американские дети, а также изолированные исландские фермеры и люди, принадлежащие к отдаленному племени в бразильских тропических лесах. Вирус был повсюду, куда бы ни смотрели ученые, однако лимфома Беркитта была в основном ограничена экваториальной Африкой. Что, если ВЭБ был просто невинным наблюдателем? Почему вирус больше нигде не вызывал болезни?

Было.Ученые просто не знали, где искать, пока им не подсказала удача. В 1967 году техник в лаборатории Филадельфии, изучавший ВЭБ и рак, заболел симптомами моно. Поскольку она была одной из немногих, у кого был отрицательный результат на антитела к ВЭБ, она регулярно сдавала кровь для лабораторных экспериментов, для которых требовался заведомо отрицательный образец. Когда она вернулась после болезни, ее анализы стали положительными, очень положительными. Время подсказало то, что мы теперь знаем: EBV является наиболее распространенной причиной моно.

Ученые в итоге обнаружили больше связей между вирусом и другими видами рака: раком носоглотки, раком желудка, лимфомой Ходжкина и другими формами лимфомы. В целом, он играет роль в 1,5 процентах случаев рака во всем мире. Первые два являются раковыми образованиями в клетках, выстилающих горло и желудок, которые может инфицировать ВЭБ. Остальные находятся в лейкоцитах или лимфоцитах, на заражении которых вирус и специализируется. В частности, ВЭБ поражает тип лимфоцитов, называемый В-клеткой, каждая из которых рождается для распознавания своего гипотетического врага.Если определенная В-клетка так и не находит соответствующего врага, она умирает в результате безжалостного отбраковывания организмом бесполезных иммунных клеток. Однако, если он находит совпадение, В-клетка делится и трансформируется в В-клетки памяти, которые остаются для защиты от инфекции до конца жизни человека.

Гениальность EBV заключается в том, что он кооптирует этот нормальный процесс. Он манипулирует инфицированными В-клетками, заставляя их думать, что они были активированы, чтобы они превратились в долговременные В-клетки памяти, где вирус может скрываться десятилетиями.(Все вирусы герпеса в этом семействе обладают этой необычной способностью становиться латентными, хотя и прячутся в разных типах клеток. Например, вирус ветряной оспы использует нервные клетки, иногда вызывая опоясывающий лишай.) его тайник, воспроизводящий ровно столько, чтобы пройти. Если он реплицируется слишком мало, он не найдет другого хозяина, прежде чем его выключит иммунная система. Если он слишком много копирует, он рискует нанести вред своему нынешнему хозяину. Вирус и иммунная система находятся в постоянном равновесии, сдерживая друг друга.Существует «элегантность, с которой этот вирус установил долгосрочные отношения с хозяином», — говорит Сумита Бхадури-Макинтош, вирусолог Эпштейна-Барр и врач-инфекционист из Университета Флориды.

Когда этот баланс нарушается, одним из возможных результатов является рак. В рамках своих манипуляций с инфицированными клетками ВЭБ, по-видимому, подавляет их нормальный процесс отмирания. И если клетка, которая отказывается умирать, обладает другими аберрантными свойствами, тогда вы можете заболеть раком, таким как лимфома Беркитта.«В большинстве случаев, когда вирус появляется при этом раке, а впоследствии и при других видах рака, это часть цепочки», — говорит Рикинсон. «Очевидно, что это не единственный драйвер роста». Это объясняет, почему ВЭБ вызывает рак не у всех, кого он заражает, а только у тех, кому не повезло, что они также приобрели неправильный набор других мутаций. В случае лимфомы Беркитта раковые клетки также имеют странную перестройку хромосом, которая, как выяснили ученые, связана с инфекцией малярии. Это объясняет уникальную географическую закономерность, которую наблюдал Беркитт.ВЭБ есть везде, но лимфома Беркитта была распространена только в местах, эндемичных по малярии.

Эпштейн-Барр стал известен как первый человеческий вирус, связанный не только с непосредственным заболеванием, но и с раком, который может появиться спустя годы после первоначального заражения. Это бросило вызов традиционной парадигме вирусов, вызывающих кратковременные заболевания, которые разрешаются и дают иммунитет. В конце концов, вирус остается внутри нашего организма и продолжает взаимодействовать с нашей иммунной системой до конца жизни.


С годами стало появляться больше намеков на необычные способности ВЭБ. Вирус или антитела к нему, по-видимому, были непропорционально обнаружены у людей, страдающих аутоиммунными заболеваниями, такими как ревматоидный артрит, волчанка и рассеянный склероз, а также у людей, страдающих синдромом хронической усталости, также известным как миалгический энцефаломиелит. Эти хронические состояния, биологические механизмы которых еще более неуловимы, чем у рака, особенно трудно изучать. Хотя корреляции между EBV и этими расстройствами были наводящими на размышления, они никоим образом не были окончательными.Почти у всех людей с такими заболеваниями может быть ВЭБ, но в то же время почти у всех здоровых людей также есть ВЭБ. «Это не очень хорошее место для начала эпидемиологии, когда у вас 95 процентов в контрольной группе», — говорит Пол Фаррелл, исследователь ВЭБ из Имперского колледжа Лондона.

В недавнем исследовании Ascherio из Гарварда удалось обойти эту проблему, изучив огромный архив образцов сыворотки, взятых у людей старше 20 лет. Коллекция поступила из министерства обороны, где хранятся сыворотки рутинных анализов на ВИЧ.Среди 10 миллионов взрослых с образцами в репозитории исследователи смогли найти достаточно людей, которые изначально были отрицательными к ВЭБ, но затем заразились им в течение 20-летнего периода. А у тех, кто заразился вирусом, вероятность развития рассеянного склероза была в 32 раза выше, чем у тех, кто этого не сделал. Второе исследование из Стэнфорда добавляет возможную причину этой корреляции: у некоторых пациентов с рассеянным склерозом есть антитела, которые связывают как белок ВЭБ, так и белок в головном мозге, на который иммунная система ошибочно нацеливается при рассеянном склерозе.Этот вид перекрестной реакции давно подозревался в рассеянном склерозе, но идентифицирован только сейчас. «Это похоже на огромный информационный вулкан», — говорит Рикинсон о недавних исследованиях. Однако, как и в случае рака, связанного с ВЭБ, лишь у небольшой части людей, инфицированных вирусом, в конечном итоге развивается рассеянный склероз, поэтому некоторые другие триггеры также должны быть задействованы. Мы только в начале понимания этого процесса.

COVID также возродил интерес к долгосрочным последствиям Эпштейна-Барра.Недавнее длительное исследование COVID показало, что инфекция EBV является одним из четырех основных факторов риска, предполагая, что некоторые длительные симптомы COVID могут быть вызваны реактивацией EBV, когда организм ослаблен борьбой с коронавирусом.

Эта ассоциация, пожалуй, неудивительна. Изнурительная усталость, связанная с длительным течением COVID и другими поствирусными синдромами, в некотором роде похожа на усталость, вызванную моно. А в 1980-х годах врачи, заметив сходство, начали диагностировать хронический синдром вируса Эпштейна-Барр у пациентов, у которых моноподобные симптомы усталости и боли в горле не проходили месяцами.В конце концов, однако, эксперты убрали Эпштейн-Барр из названия и дали ему более общий термин синдром хронической усталости, потому что ВЭБ, по-видимому, не является единственной причиной таких симптомов. У синдрома хронической усталости может быть несколько разных объяснений, но вирус все еще может играть роль в некоторых случаях даже после легких инфекций, говорит Хэнк Бальфур, патологоанатом из Университета Миннесоты. Он также описал случаи «хронического моно», когда тяжелая начальная инфекция ВЭБ вызывает симптомы моно, которые либо сохраняются, либо повторяются в течение месяцев или даже лет.Острая фаза моно обычно длится несколько недель, что уже необычно долго для вируса, но хорошо задокументировано. Тем не менее, исследований хронического мононуклеоза не так много, и этот диагноз не получил широкого признания среди врачей. «Думаю, ему нужно больше внимания, — говорит Бальфур. Долгосрочный COVID остается загадочным последствием нового коронавируса, но даже долгосрочные последствия очень распространенных вирусов, таких как EBV, плохо изучены.

По мере того, как в фокусе оказывается долгосрочная картина ВЭБ, что мы думаем об опасности вируса, который является вездесущим, который редко вызывает серьезное заболевание, но имеет разрушительные последствия? В настоящее время у нас нет способа предотвратить заражение ВЭБ, за исключением того, что мы избегаем всех человеческих взаимодействий, которые могут делиться слюной: мать целует своего ребенка, малыш делает почти что угодно.Вакцины разрабатывались десятилетиями; Сам Эпштейн работал над одним. Многие давние исследователи надеются, что связь с рассеянным склерозом возродит интерес к вакцине против ВЭБ. Более десяти лет назад фармацевтическая компания отказалась от вакцины-кандидата, которая успешно предотвращала заражение моно, но не ВЭБ в целом. Результат был «разочаровывающим с фармакоэкономической точки зрения», говорит Бальфур, потому что не было явного спроса на вакцину, которая предотвращала бы только моно. Однако профилактика рассеянного склероза может стать дополнительным стимулом.

Две новые вакцины-кандидаты от Национальных институтов здравоохранения и Moderna начали или скоро начнут клинические испытания. Ключевой вопрос заключается в том, могут ли они работать лучше, чем старая вакцина. «Мы, конечно, хотели бы предотвратить заражение. Это конечная цель, но мы думаем, что даже если мы не предотвратим инфекцию, мы все равно сможем снизить заболеваемость, связанную с ВЭБ», — говорит Джеффри Коэн, вирусолог из Национального института здравоохранения, работающий над одной из вакцин. Это связано с тем, что симптоматические инфекции EBV, такие как моно, связаны с более высокой вероятностью развития заболеваний, связанных с EBV, добавляет Бальфур, который также работал над вакциной.Однако изучение того, как вакцина может остановить болезни, которые разовьются спустя годы, такие как рак или рассеянный склероз, будет очень трудным в обычных испытаниях вакцины. Заболеваемость настолько низка, а болезни проявляются так долго, что испытания вакцины на сотнях или тысячах людей в течение нескольких лет вряд ли предоставят убедительные доказательства. Скорее всего, говорит Коэн, если вакцины будут работать против моно, их можно будет одобрить для предотвращения заболевания у людей, которые еще не были инфицированы ВЭБ.Как только он появится на рынке, и сотни тысяч людей получат его и будут наблюдаться в течение многих лет, тогда, наконец, может стать очевидным его влияние на рак или рассеянный склероз.

Все эти недавние достижения делают это «захватывающее время» для исследований ВЭБ, говорит Рикинсон, биолог, который когда-то работал с одноименным Эпштейном. «К сожалению, — говорит он, — я не могу заняться этим сам». Недавно он ушел из Бирмингемского университета, посвятив почти 50 лет изучению этого загадочного вируса.Теперь дело за следующим поколением — разгадать оставшиеся секреты ВЭБ и, возможно, найти лучший способ сосуществования с ним.

Вирус Эпштейна-Барр вызывает аутоиммунитет головного мозга при рассеянном склерозе

  • Lanz, T. V. et al. Природа 603 , 321–327 (2022).

    Артикул Google ученый

  • Хольфельд, Р., Дорнмайр, К., Майнл, Э. и Векерле, Х. Ланцет Нейрол . 15 , 198–209 (2016).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Бьорневик, К. и др. Наука 375 , 296–301 (2022).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Брандле, С. и др. Проц. Натл акад. науч. США 113 , 7864–7869 (2016).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Элснер, Р.А. и Шломчик, М. Дж. Иммунитет 53 , 1136–1150 (2020).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Obermeier, B. и др. Природа Мед. 14 , 688–693 (2008).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Серафини, Б. и др. Дж. Экспл. Мед. 204 , 2899–2912 (2007 г.).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Люнеманн, Дж. Д. и др. Дж. Экспл. Мед. 205 , 1763–1773 (2008 г.).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Bosch, A. & Estevez, R. Фронт. Клетка. Неврологи. 14 , 627887 (2021).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Ремер, С.F. и др. Мозг 130 , 1194–1205 (2007).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Olsson, T., Barcellos, L. F. & Alfredsson, L. Nature Rev. Neurol. 13 , 25–36 (2017).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Hauser, S. L. Ann. Нейрол. 90 , 539–541 (2021).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Киган, М. и др. Ланцет 366 , 579–582 (2005).

    ПабМед Статья Google ученый

  • Границы | Вирус Эпштейна-Барр и системные аутоиммунные заболевания

    Введение

    Вирус Эпштейна-Барр

    Вирус Эпштейна-Барр (ВЭБ) является лимфотропным вирусом герпеса и возбудителем инфекционного мононуклеоза (ИМ) (1–4).Первоначально он был обнаружен в клетках, выделенных из африканской лимфомы Беркитта, а позже было признано, что ВЭБ широко распространен во всем мире (5).

    EBV является членом семейства вирусов герпеса человека (HHV), состоящего из восьми вирусов, распределенных по трем подсемействам (альфа, бета, гамма). ВЭБ, также называемый HHV4, принадлежит к роду Gammaherpesviridae Lymphocryptovirus (6, 7). Кольцевой двухцепочечный геном EBV составляет примерно 172 килобаз, с более чем сотней генов, кодирующих примерно 85 белков (таблица 1) и примерно 50 некодирующих РНК (8–12).

    Таблица 1 Белки вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и их функции.

    Существует несколько штаммов ВЭБ. Первыми идентифицированными вариантами ВЭБ были тип 1 (тип А) и тип 2 (тип В). В то время как тип 1 (B95-8, GD1 и Akata) является основным типом EBV, распространенным во всем мире, тип 2 (AG876 и P3HR-1) столь же распространен, как и тип 1, в странах Африки к югу от Сахары (13). Варианты ВЭБ обладают различными репликативными свойствами, и люди могут быть суперинфицированы двумя или более штаммами (14–16).

    Структура ВЭБ типична для ВГЧ и родственных вирусов (рис. 1) (17).Он имеет внешнюю липидную оболочку, полученную из продуцирующей клетки-хозяина, в которую встроено несколько вирусных белков в дополнение к мембранным белкам, происходящим из клетки-хозяина. Многие белки оболочки вирусной оболочки представляют собой гликопротеины (gP). В настоящее время идентифицировано 13 gP, 12 из которых экспрессируются только во время продуктивного цикла литической репликации, а один из них (BARF1, рецептор колониестимулирующего фактора 1 вируса-приманки (vCSF1R)) также может экспрессироваться во время латентного периода. Некоторые из них перечислены в таблице 1 (18).Внутри оболочки находится вирусный тегумент, в который встроен капсид с заключенным в нем геномом и ассоциированными белками.

    Рисунок 1 Схематическое изображение вируса Эпштейна-Барр. (A) Схематическое изображение базовой структуры EBV. (B) Увеличение среза мембраны, показывающее гликопротеины вирусной оболочки (входной комплекс) и предполагаемые мембранные белки хозяина.

    Жизненный цикл ВЭБ характерен для ДНК-вируса с большой оболочкой и состоит из фаз первичной инфекции, латентной фазы и литической реактивации.Кроме того, ВЭБ обладает способностью инфицировать несколько типов клеток (19). Геном EBV кодирует 9 различных gP входа оболочки (таблица 1). Функции всех из них до конца не изучены, но роль наиболее важных gP известна во многих деталях. Тропизм вновь высвобождаемых вирионов EBV определяется gP оболочки, которые, в свою очередь, несколько различаются в зависимости от клетки-хозяина (20). Основными типами клеток, инфицированных ВЭБ, являются эпителиальные клетки и В-клетки. Эпителиальные клетки инфицируются первым типом клеток, так как ВЭБ передается реципиентам через слюну.Затем В-клетки инфицируются, когда ВЭБ получает доступ к подлежащим тканям после выхода из ротоглоточного эпителия (21–25). Вирионы EBV, высвобождаемые из эпителиальных клеток, предпочитают В-клетки, а вирионы EBV, высвобождаемые из В-клеток, предпочитают эпителиальные клетки из-за состава gP оболочки (20, 26, 27).

    Инфекция эпителиальных клеток может возникнуть в результате прямого слияния мембраны оболочки вируса с плазматической мембраной клетки-мишени. Прикрепление вируса к клеточной поверхности в основном происходит посредством взаимодействия gH/gL с интегринами эфрина А2 (EphA2) и αvβ5/αvβ6/αvβ8 и посредством BMRF1, который взаимодействует с интегринами β1, но EBV gP350/220, которые взаимодействуют с рецептором комплемента (CR)2 (CD21) и CR1 (CD35) также играет роль в прикреплении эпителиальных клеток.Взаимодействие gH/gL с интегринами опосредуется мотивом KGD на gH, а взаимодействие между gH/gL и EphA2 происходит посредством связывания лиганда рецептора и повторов фибронектина типа III и опосредуется сайтом связывания gP42 на gH. При присоединении и взаимодействии с интегринами или EphA2 конформационные изменения в gH/gL позволяют взаимодействовать с тримерным gB, который, в свою очередь, изменяет конформацию и облегчает проникновение вируса, действуя как фузоген (20, 28-32).

    Другие белки ВЭБ также могут играть роль при инфицировании эпителиальных клеток, например.грамм. BMRF2, который может связывать интегрин αvβ1, и BDLF2, который может связывать немышечную тяжелую цепь миозина IIA. Более того, gB сам по себе может связывать нейропилин-1, а IgA, направленный на белки оболочки EBV, может усиливать инфекцию через полимерный рецептор IgA (28, 32–36).

    В-клеточная инфекция опосредована gP350/220, который связывает CR2 и CR1 вместе с gP42, что приводит к образованию комплекса с главным комплексом гистосовместимости (MHC)-II (37). После прикрепления вирион подвергается эндоцитозу, и gH/gL может образовывать комплекс слияния с gP42-MHC-II, индуцируя тем самым конформационные изменения в gH/gL (аналогично тому, что происходит при взаимодействии gH/gL с интегринами и/или EphA2).В результате тример gB меняет конформацию и способствует слиянию вирусной мембраны с мембраной эндосомы, таким образом высвобождая вирус в цитоплазму (рис. 1 3) (20, 26, 27). Структурная и механистическая основа проникновения В-клеток была выяснена во многих деталях путем решения структур gB, gP42, комплексов gH/gL, gP42/MHC-II (человеческий лейкоцитарный антиген (HLA)-DR1) и gH/gL. /gP42/MHC-II в конформациях до и после слияния (20, 38, 39). Это позволило смоделировать не только входной комплекс В-клеток EBV с вовлеченными gPs, действующими последовательно и согласованно, но также и входной комплекс эпителиальных клеток.Таким образом, gH/gL/gB, по-видимому, представляет собой механизм проникновения в сердцевину, а gP42, по-видимому, является основной детерминантой тропизма EBV, поскольку он участвует и способствует инфицированию В-клеток, но ингибирует инфицирование эпителиальных клеток путем связывания с EphA2/интегрин-связывающим сайтом. (s) на gH/gL (20).

    Рисунок 2 Схематическая иллюстрация слияния EBV с клеточным липидным бислоем В-клеток. Чтобы gP42 стал активным, белок расщепляется на N-конце. gP42 взаимодействует с gH/gL, а комплекс взаимодействует с gB.gP42 взаимодействует с доменом β1 MHC-II, что в конечном итоге приводит к слиянию мембран.

    Рисунок 3 Общая базовая схема заражения ВЭБ. Проникновение вируса может происходить путем прямого слияния оболочки вирусной плазматической мембраны с мембраной клетки-мишени или путем эндоцитоза/фагоцитоза вируса с последующим слиянием оболочки вируса и мембраны эндосомы/фагосомы. Оба процесса высвобождают вирионы и белки вирусного тегумента в цитоплазму. Высвобожденные вирионы транспортируются к ядерной мембране, а вирусный геном внедряется в ядро ​​вместе с ассоциированными белками.Это инициирует транскрипцию вирусных генов в последовательности немедленно-ранних (iE) генов, кодирующих регуляторные альфа-белки, ранних генов, кодирующих каталитические бета-белки, и поздних (L) генов, кодирующих структурные гамма-белки. Трансляция вирусных матричных РНК происходит на рибосомах в цитоплазме и в эндоплазматическом ретикулуме, а вирусные белки направляются в разные места для последующей сборки вируса. Успешная репликация вирусных геномов и транспорт капсидных белков в ядро ​​приводят к сборке вирионов, которые перемещаются к плазматической мембране в результате серии событий обволакивания/слияния с участием внутриклеточных мембран (пунктирные линии), заканчивающихся почкованием зрелого вируса на плазматической мембране. оболочка, содержащая вирусные гликопротеины и мембранные белки хозяина.Преждевременная гибель клеток высвобождает смесь «голых» вирионов и вирусов с дифференцированной оболочкой.

    Успешное проникновение и захват вирусом клеточного контроля приводит к упорядоченной последовательности транскрипции вирусных генов, трансляции вирусных мРНК и, наконец, к репликации вирусной ДНК и сборке нового вируса (рис. 3). Сборка вириона и выход из клетки-хозяина использует механизм экзоцитоза клетки-хозяина и включает несколько вирусных белков, кроме структурных белков, белков тегумента и оболочки (таблица 1), но менее изучен, чем процесс проникновения (40, 41).В совокупности EBV использует несколько характерных основных белков мембраны клетки-хозяина для проникновения и высвобождения, и благодаря свойствам gP42 он предпочитает инфекцию эпителиальных клеток, когда продуцируется В-клетками, и наоборот, гарантируя, что некоторые вирионы в конечном итоге вернутся в слюнные железы. клеток и быть в состоянии передаваться новым особям.

    Инфекция активирует внутриклеточные противовирусные механизмы и индуцирует внеклеточный иммунный ответ против антигенов ВЭБ с образованием специфических хелперных Т-клеток, антител и цитотоксических Т-клеток и активацией естественных киллеров (NK) и NK-Т-клеток (NKT) (42–46 ).В ответ на это ВЭБ развил механизмы уклонения от внеклеточной врожденной иммунной системы и врожденных противовирусных систем клетки-хозяина, а также механизмы уклонения от адаптивной иммунной системы, и вирус выделяет для этого значительную часть своих белков и некодирующих РНК (47–47). 51). Вместе врожденный и адаптивный иммунный механизм уклонения от ВЭБ обеспечивает его персистенцию в организме хозяина. Основным аспектом стратегии уклонения от иммунного ответа является способность ВЭБ переходить в латентное состояние с минимальной экспрессией вирусных генов и минимальной презентацией вирусных пептидов иммунной системе (19, 52–54).В основном это происходит в В-клетках (памяти), но латентный период может иметь место и в эпителиальных клетках. Из латентного состояния ВЭБ может время от времени реактивироваться, т.е. в ответ на антигенную стимуляцию В-клеток памяти, что приводит к литической продукции вирионов при экспрессии упорядоченной последовательности вирусных генов (55–57). Это, в свою очередь, усиливает иммунный ответ против ВЭБ, нейтрализуя инфицированные клетки и снова заставляя вирус находиться в латентном состоянии. Реактивация может происходить и при «ослаблении» клеточного иммунитета к вирусу, и инфицированные лица на протяжении всей оставшейся жизни ведут упорную «борьбу» с ВЭБ.В зависимости от иммунной системы хозяина и факторов окружающей среды некоторые люди могут в конечном итоге страдать от заболеваний, связанных с ВЭБ, либо в результате уклонения от иммунитета к ВЭБ, либо в результате заражения ВЭБ других типов клеток (Т-клетки, NK-клетки, NKT-клетки, моноциты/макрофаги и др.), что может иметь место в некоторых случаях.

    Вирус Эпштейна-Барра Уклонение от иммунного ответа

    Как часть общей эволюционной истории человека и ВЭБ, вирус развил множество механизмов уклонения от иммунного ответа, в том числе оборачивание себя мембранами клеток-хозяев (оболочка) и способность переключаться между латентной и литической стадиями жизни (50, 58).Большинство белков уклонения от иммунного ответа EBV экспрессируются во время литического цикла, и некоторые из них показаны в таблице 1 как «иммуномодуляторы». Предположительно, больше белков EBV участвуют в уклонении от иммунного ответа, и многие белки EBV выполняют две или более функции.

    В латентном состоянии, как упоминалось выше, наблюдается минимальная экспрессия вирусных генов и минимальная презентация вирусных пептидов иммунной системе (19, 52–54). В «глубоком» латентном состоянии экспрессируется только ядерный антиген ВЭБ (EBNA)1, который обеспечивает поддержание и репликацию генома ВЭБ вместе с хромосомами клетки-хозяина.Чтобы избежать презентации пептидов, происходящих от EBNA1, на MHC-I, белок EBNA1 содержит характерную последовательность повторов AG, которая препятствует процессингу протеасом и взаимодействует с нуклеолином, ограничивая его экспрессию. Более того, EBNA1 также содержит характерные последовательности повторов RG, которые могут играть роль в уклонении от иммунного ответа (59-61). При переключении на литический цикл с продукцией вирусных белков EBV подавляет MHC-I и препятствует презентации вирусных пептидов на MHC-I посредством -индуцированного BDLF3 убиквитинирования MHC-I (62).Аналогичным образом, в В-клетках ВЭБ также может подавлять MHC-II посредством BDLF3-индуцированного убиквитинирования MHC-II (62), а gP42 может высвобождаться в растворимой форме, что ингибирует взаимодействие между MHC-II и рецептором Т-клеток (63, 64). Другие белки EBV участвуют в минимизации экспрессии MHC-I, включая BNLF2a, BILF1, BGLF5. Экзонуклеаза BGLF5 расщепляет клеточные мРНК, в том числе мРНК MHC-I, и BILF1 связывается с MHC-I на клеточной поверхности и усиливает его деградацию, в то время как BNLF2a предотвращает загрузку пептида MHC-I путем ингибирования переносчика, связанного с загрузкой пептида (TAP) (65–68). .Чтобы избежать распознавания NK-клетками, EBV активирует неклассический MHC во время фазы синтеза вирусного белка. Литическая продукция вирусных белков и РНК, а также репликация вирусной ДНК требуют, чтобы ВЭБ мог предотвращать клеточный апоптоз, и ВЭБ выработал сложный набор белков для подавления внутриклеточных механизмов индукции апоптоза, чувствительных к вирусам, включая подавление и ингибирование толл-подобных рецепторов. 47, 49, 50, 62, 68–71).

    ВЭБ также продуцирует растворимые медиаторы, препятствующие мобилизации адаптивной иммунной системы.BCRF1 кодирует вирусный гомолог IL10 (vIL10), подавляющий воспаление (72–75), и, как упоминалось выше, BARF1 кодирует vCSF1R-приманку, который связывает CSF1 и тем самым ограничивает мобилизацию гемопоэтических стволовых клеток (76, 77).

    Вирусная оболочка, полученная из клетки-хозяина (рис. 2), обеспечивает существенную защиту заключенной вирусной частицы, имитируя внеклеточную везикулу хозяина. В принципе, вирусная оболочка может содержать все происходящие от хозяина мембранные белки, необходимые для «маскировки» и уклонения от иммунитета (например,грамм. Молекулы MHC, регуляторы комплемента, Fc-рецепторы, молекулы, ингибирующие фагоцитоз («не ешь меня») и др.). Однако, чтобы иметь возможность выйти из клетки-хозяина в контролируемом процессе и иметь возможность инфицировать другие клетки, несколько вирусных gP должны быть вставлены в мембрану оболочки, как упоминалось выше. Эти белки являются мишенями для врожденного иммунного распознавания и продукции антител (Ab), как описано в предыдущем абзаце, но экстенсивное гликозилирование с гликанами хозяина обеспечивает значительную защиту от распознавания паттерна (поглотителя) рецептора (включая комплемент) и распознавания Ab («гликан экранирование»).Более того, как описано, некоторые из иммунных реакций могут фактически использоваться для вирусной инфекции и распространения, напр. «автостоп» с комплементом/CR (например, проникновение EBV в B-клетки) или с Abs, связанными с рецепторами gPs/Fc вирусной оболочки (FcR) (например, проникновение цитомегаловируса в моноциты/макрофаги или проникновение EBV в B-клетки с иммуноглобулинами клеточной поверхности (Igs) против gP оболочки EBV) (78–80). Несмотря на множество механизмов уклонения от иммунного ответа при ВЭБ, нормальная иммунная система здорового человека способна уничтожать активный вирус и переводить его в состояние покоя («иммунное молчание») (латентное состояние).Поскольку ВЭБ, по-видимому, способен ускользать от большинства или всех компонентов врожденной иммунной системы, окончательная «победа» иммунной системы должна основываться на клеточном иммунном контроле ВЭБ с участием комбинации Т-клеток, NK-клеток и NKT-клеток в соответствии со всеми Имеющиеся данные об иммунитете к ВЭБ. Молекулярные детали того, как это приводит к латентности EBV вместо уничтожения клеток, неизвестны, но твердо установлено, что EBV развил механизмы латентности как окончательную, оппортунистическую и эффективную стратегию уклонения от иммунного ответа.

    Эпидемиология вируса Эпштейна-Барра

    Большинство детей инфицируются ВЭБ в раннем возрасте и сероконверсия, появление антител к ВЭБ достигает пика примерно в 1–2 года жизни, когда большинство инфекционных случаев не осложняются и могут даже остаться незамеченным. Второй пик сероконверсии наблюдается в период полового созревания из-за увеличения частоты тесных социальных контактов с уже инфицированными людьми. Инфекция в подростковом возрасте более проблематична и во многих случаях может привести к ИМ, обычно называемому «болезнью поцелуев» (1–4).Для большинства инфицированных латентная инфекция, по-видимому, не влияет на общее состояние здоровья, однако нарушение регуляции латентности или неспособность контролировать литическую инфекцию может привести к развитию лимфопролиферативных заболеваний и лимфомы (81).

    Течение ВЭБ-инфекции определяется вирусной нагрузкой и состоянием иммунной системы человека, что, в свою очередь, определяется генным составом человека, другими инфекциями в анамнезе и несколькими факторами окружающей среды, которые могут влиять на иммунную способность человека в разной степени.

    Генетические факторы, влияющие на контроль ВЭБ, – это, в принципе, все гены иммунной системы. На практике Т-клетки, NK-клетки и NKT-клетки оказались наиболее важными (42–44, 46). Относительно небольшое количество исследований посвящено генетическим факторам, связанным с EBV-инфекцией, предположительно из-за повсеместного распространения EBV. Следовательно, поскольку практически все люди в конечном итоге заражаются, генетические ассоциации будут относиться только к возрасту инфицирования. Эпидемиологические исследования показали связь некоторых аллелей MHC-II и -I с серопозитивностью к EBV.Более того, недостаточность маннан-связывающего лектина также связана с серопозитивностью к EBV (82). Кроме того, некоторые полиморфизмы в гене (IL) 10 и других генах иммунной системы связаны с серопозитивностью к EBV (83). Однако всем этим исследованиям препятствует относительная нехватка серонегативных лиц.

    Известно, что помимо генетических факторов на статус ВЭБ человека влияют факторы окружающей среды. В настоящее время идентифицированными факторами являются солнечный свет/витамин D (VitD), курение и индекс массы тела (ИМТ) (84, 85).Можно предположить, что эти факторы влияют на общий иммунный статус людей и тем самым влияют на восприимчивость к инфекции EBV. Например. солнечный свет/VitD был предложен для защиты от аутоиммунитета за счет увеличения количества CD8+ T-клеток, доступных для контроля инфекции EBV (84). Кроме того, было высказано предположение, что ожирение влияет на клеточный иммунный ответ на инфекции и вызывает состояние хронического иммуноопосредованного воспаления (85), но для понимания этих взаимосвязей необходимы дополнительные исследования.Наконец, предшествующие инфекции могут играть роль в формировании индивидуального иммунного репертуара и, как следствие, способности бороться с более поздними инфекциями, о чем свидетельствует более серьезное течение инфекции EBV в подростковом или более позднем возрасте.

    Серология вируса Эпштейна-Барра – анализы, антигены

    Присутствие материала нуклеиновой кислоты ВЭБ у инфицированных людей можно определить многочисленными методами, например, путем прямого секвенирования, флуоресцентной гибридизации in situ (FISH) и анализа полимеразной цепной реакции (ПЦР) образцов крови на ДНК или РНК, происходящие от ВЭБ, в то время как (предшествующая) инфекция/реактивация также может быть продемонстрирована с помощью ПЦР-анализа слюны (86–86). 91).Что касается тестирования EBV в биопсийных тканях, золотым стандартом остается молекулярное обнаружение транскриптов РНК, кодируемых EBV, с помощью FISH. Кроме того, гибридизация РНК, кодируемой EBV, и иммуноокрашивание EBV LMP1 обычно используются для выявления латентного EBV в тканях, пораженных посттрансплантационным лимфопролиферативным заболеванием (ПТЛЗ), или в увеличенных лимфатических узлах у пациентов с ИМ (92). Традиционно серология является самым простым способом тестирования на EBV-инфекцию и даже для оценки острой и отдаленной инфекции у здоровых людей.Высокие серологические титры служат онкомаркером для некоторых злокачественных новообразований, связанных с ВЭБ, но титры не являются надежным онкомаркером у хозяев с ослабленным иммунитетом. Тестирование вирусной нагрузки EBV с помощью количественной амплификации ДНК образцов крови оказалось полезным для ранней диагностики и наблюдения за пациентами с PTLD (92).

    Об острой инфекции также можно судить по анализу IgM к вирусным антигенам, в то время как о предшествующей инфекции можно судить по наличию IgG к антигенам EBV, а IgA можно использовать в качестве меры инфекционной нагрузки на эпителий (45).Используя три антигена EBV, вирусный капсидный антиген (VCA) IgG, VCA IgM и EBNA1 IgG, обычно можно отличить острую инфекцию от перенесенной в прошлом. В то время как наличие VCA IgM и VCA IgG без EBNA-1 IgG указывает на текущую острую инфекцию, наличие VCA IgG и EBNA1 IgG без VCA IgM обычно указывает на перенесенную инфекцию (93).

    Среди 85 белков, закодированных в геноме ВЭБ, некоторые использовались для обнаружения антител к ВЭБ, включая EBNA1, EBNA2, VCAp23, VCAp18, ранний диффузный антиген (EAD), gP350, BARF1 (таблица 1) (15, 94– 97).Ранее ИМ ассоциировали с наличием так называемых гетерофильных АТ, однако этот тест имеет довольно низкую специфичность и остается неясным, что он измеряет на самом деле (2, 98).

    Поскольку индукция антител следует схеме продукции вирусного антигена, серопозитивность будет зависеть от способности человека контролировать ВЭБ и баланса между латентной и литической инфекцией ВЭБ. Кроме того, любой анализ имеет характерную чувствительность и специфичность для обнаружения EBV, и некоторые люди могут быть признаны ложноотрицательными или положительными.Таким образом, для полного определения заболеваемости и распространенности ВЭБ-инфекции в популяции следует использовать несколько анализов, предпочтительно сочетающих анализы на выявление вирусных нуклеиновых кислот, антител к различным вирусным антигенам и частоту вирусспецифических Т-клеток. В оптимальном случае также могут использоваться другие принципы обнаружения; например для обнаружения антител: твердофазный иммуноферментный анализ (ELISA) и иммуноблоттинг, для обнаружения Т-клеток: антиген-индуцированное высвобождение цитокинов и анализ тетрамера пептида-MHC, причем анализы должны быть нацелены на разные части вирусного генома или разные вирусные антигены, представляющие как латентные и литические состояния.Это, очевидно, очень трудоемко, но может быть реализовано с использованием методов мультиплексирования.

    Вирус Эпштейна-Барра и болезни

    Известно, что многие заболевания связаны с инфекцией ВЭБ, и предшествующая ИМ увеличивает риск многих из этих заболеваний (2, 99). Сам по себе ИМ представляет собой длительное состояние лихорадки, увеличение лимфатических узлов, утомляемость, недомогание и различные другие симптомы. Несколько исследований были сосредоточены на генетических факторах, связанных с ИМ. Подобно самой инфекции EBV, некоторые аллели MHC-I и -II и полиморфизмы в гене IL10 связаны с развитием IM (82).

    В отличие от недостатка информации о генетических факторах, участвующих в самой инфекции EBV, было опубликовано несколько данных, касающихся участия EBV в заболеваниях и генетических факторах, связанных с ними. Несколько типов рака, особенно В-клеточные лимфомы и эпителиальные карциномы носоглотки, поражающие два основных типа клеток-мишеней вируса, вызываются ВЭБ (99–102). Это можно объяснить способностью ВЭБ уклоняться от клеточных противовирусных механизмов и контролировать пути клеточного апоптоза, а также его способностью уклоняться от иммунитета (103).Однако известно несколько других заболеваний, поражающих другие типы клеток, которые могут инфицироваться ВЭБ, включая Т-клеточные лимфомы, лейкозы NK-клеток и другие Т-клетки, NKT-клетки и лимфопролиферативные заболевания NK-клеток (101, 104, 105). Более того, было продемонстрировано, что несколько системных аутоиммунных заболеваний (САЗ) и рассеянный склероз (РС) связаны с хронически рецидивирующей ВЭБ-инфекцией и неэффективным иммунным контролем над вирусом.

    Системные аутоиммунные заболевания

    САР представляют собой группу частично перекрывающихся синдромов, также называемых заболеваниями соединительной ткани, поскольку они часто сопровождаются воспалением соединительной ткани.К САР относятся относительно распространенный ревматоидный артрит (РА) и более редкие состояния: синдром Шегрена (СС), системная красная волчанка (СКВ), системная склеродермия (СС) и другие (табл. 2) (106, 107).

    Таблица 2 Системные аутоиммунные заболевания (САЗ) и их характеристики.

    Вирус Эпштейна-Барра и ревматоидный артрит

    Клиническими характеристиками РА являются опухшие и болезненные суставы, вызванные синовиальным воспалением, что в конечном итоге приводит к усиленному отложению соединительной ткани (формированию паннуса) и эрозии кости, что приводит к инвалидности.Более того, РА часто сопровождается системными осложнениями, такими как сосудистые заболевания, остеопороз и др. (108–110). Большинство пациентов с РА имеют характерные аутоантитела (AuAb), включая ревматоидный фактор (RF) и антитела к цитруллиновому белку (ACPA), но многие также имеют антиядерные антитела (ANA) (111, 112). Этиология РА обычно приписывается генетически детерминированной дефектной самопереносимости, но известно, что факторы окружающей среды, включая инфекцию ВЭБ, играют доминирующую роль (113–116).Известно, что аллели многих генов вносят вклад в развитие РА, особенно аллели HLA-DRB1, содержащие мотивы общего эпитопа (SE), но влияние оказывают и многие другие гены, влияющие на иммунную систему и, в частности, на лимфоциты (108, 110, 117). Фактор некроза опухоли (ФНО) играет важную роль у значительной части, если не у большинства пациентов с РА, и терапевтические антитела, нацеленные на ФНО, обладают хорошей терапевтической эффективностью у многих пациентов (109, 118).

    ВЭБ, очевидно, играет важную роль в этиологии РА, хотя не все данные указывают на связь между РА и ВЭБ (119).Механизмы, лежащие в основе роли EBV в РА, могут включать либо молекулярную мимикрию в инициации РА, эффекты активации свидетелей, либо хроническую рецидивирующую инфекцию эпителиальных клеток суставов и синовиальных В-клеток. Было обнаружено, что характерные ACPA, наблюдаемые у большей части пациентов с РА, представляют собой антитела к цитруллинированной области EBNA2, важного фактора транскрипции EBV, экспрессируемого в литических фазах (120). Предположительно, EBNA2 и, возможно, также другие белки EBV цитруллинируются ферментами пептидиларгининдезиминазы (PAD) во время воспалительного процесса в суставах RA (121, 122).Было обнаружено, что РФ нацеливаются на скрытые эпитопы тяжелых цепей IgG, предположительно высвобождаемые при лизисе В-клеток, инфицированных ВЭБ (123), и молекулы MHC-II с SE-мотивами (некоторые аллели HLA-DRB1) оказались оптимальными лигандами для EBV gP42, что способствует инфицированию В-клеток EBV этими формами MHC-II (31). Таким образом, основные характеристики РА могут быть связаны с хронической инфекцией ВЭБ, и фактически было обнаружено, что ДНК ВЭБ в сыворотке крови коррелирует с активностью заболевания (124). Кроме того, было показано, что ВЭБ присутствует в синовиальной оболочке пациентов с РА (115, 125, 126).

    ВЭБ и синдром Шегрена

    СС — заболевание, приводящее к прогрессирующей деструкции экзокринной ткани слюнных и слезных желез. Основными клиническими характеристиками являются ксеростомия и ксерофтальмия в дополнение к утомляемости и различным другим симптомам, которые также могут поражать другие системы органов (127, 128). Пациенты чаще всего имеют ANA и характерными AuAb являются Ro60 и La Abs, но также могут присутствовать различные другие AuAb. Кроме того, РФ присутствуют у большинства пациентов, тогда как ACPA обычно отсутствуют (128).

    Предполагается, что этиология СС связана с несколькими экологическими и генетическими факторами, молекулярной мимикрией и активацией свидетелей (129, 130). Генетические факторы включают определенные аллели MHC-II (особенно некоторые HLA-DRB1), некоторые аллели MHC-I и компоненты системы регуляции интерферона (131). Факторы окружающей среды включают дефицит витамина D, курение, воздействие кремнеземной пыли и вирусные инфекции (129). Особенно EBV-инфекция была связана с SS (132, 133). Механизмы, вовлеченные в СС, предположительно аналогичны РА и другим САР, но гораздо менее изучены.РА и СШ часто сосуществуют, и СШ в первую очередь поражает эпителиальные ткани, на которые нацелен ВЭБ, то есть слюнные и слезные железы, что делает ассоциацию с инфекцией ВЭБ особенно привлекательной.

    Вирус Эпштейна-Барр и системная красная волчанка

    СКВ представляет собой заболевание, которое клинически проявляется гетерогенным набором симптомов, часто оцениваемых с помощью индекса активности заболевания СКВ (SLEDAI) или аналогичных индексов, включая комплементемию, ДНК-АТ, лейкопению, тромбоцитемия, лихорадка, утомляемость, кожная сыпь, чувствительность к ультрафиолетовому излучению, язвы слизистых оболочек, алопеция, плеврит или перикардит, протеинурия, гематурия, нефрит, миозит, артрит, васкулит, головная боль, инсульт и, реже, психоневрологические симптомы (134–137).Заболевание может иметь рецидивирующее/ремиттирующее течение в зависимости от эффективности лечения (138, 139).

    СКВ описывается как заболевание иммунных комплексов, поскольку оно часто связано со снижением уровня компонентов комплемента (140). Другими характеристиками являются наличие ANA, особенно ДНК-АТ, которые включены в SLEDAI, но во многих случаях присутствуют AuAb в гетерогенной панели AuAg, и изменения в профиле AuAb могут отражать изменения в активности заболевания (141–144).

    Генетически предрасполагающими факторами являются, прежде всего, определенные аллели HLA-DRB1, однако было обнаружено, что на развитие заболевания влияют многочисленные гены иммунной системы, включая другие аллели MHC-II и некоторые аллели MHC-I, а также гены, влияющие на удаление клеточных отходов (145, 146).

    Основными факторами окружающей среды, способствующими развитию СКВ, являются воздействие кремнеземной пыли, солнечные ожоги, курение, дефицит витамина D и инфекция ВЭБ (147–153). Предполагается, что этиология связана с молекулярной мимикрией между EBV EBNA1 и клеточным Ro 60 и/или активацией свидетеля (154, 155).

    Было обнаружено, что снижение иммунного контроля хронической инфекции EBV является фактором, если не основной причиной (152, 156, 157), но другие инфекции также могут играть роль в развитии или обострении СКВ (158, 159). Наличие ДНК-Ab и других ANA, по-видимому, совместимо с инфекцией ДНК-вирусом в сочетании с неэффективным удалением апоптотического и некротического материала.

    Обсуждение

    САД составляют группу частично перекрывающихся синдромов аутоиммунных заболеваний и включают системный склероз (СС), смешанное заболевание соединительной ткани (СЗСТ) и полимиозит/дерматомиозит (ПМ/ДМ) в дополнение к РА, СС и СКВ (табл. 2).Эти заболевания имеют несколько общих генетических факторов и факторов окружающей среды, в частности, предрасполагающий эффект определенных аллелей HLA-DRB1 (хотя и не совсем идентичных аллелей), предрасполагающий эффект EBV-инфекции и факторов, которые могут быть связаны с EBV-инфекцией (например, дефицит витамина D). (табл. 2) (106, 107, 160–171).

    Доказательства основной этиологической роли ВЭБ особенно убедительны для РА, при котором некоторые клинические характеристики могут быть связаны с ВЭБ, как описано выше (RF, ACPA, расположение SE-аллелей).Текущие методы лечения также могут быть связаны с инфекцией EBV, т.е. Моноклональные антитела к CD20 (МАт), которые предположительно уменьшают бремя инфицированных ВЭБ (памяти) В-клеток, и МАт к ФНО, которые, возможно, уменьшают бремя инфекции ВЭБ за счет противовоспалительного эффекта (172–174). Доказательства этиологической роли ВЭБ при СКВ также убедительны и, по-видимому, указывают на инфицирование ВЭБ эпителиальных клеток в сочетании с уменьшением удаления апоптотических/некротических клеточных остатков (175). Таким образом, эти два прототипа SAD можно рассматривать как результат хронической, плохо контролируемой, рецидивирующей/ремиттирующей инфекции EBV, нацеленной на две основные клетки-хозяева EBV; В-клетки при РА и эпителиальные клетки при СКВ.При РА рецидивы, скорее всего, следуют за реактивацией EBV в В-клетках (памяти) при стимуляции антигеном. Это приводит к продукции EBV-трансформированных В-клеточных бластов, которые по самой своей природе будут пытаться вернуться к костям и, следовательно, будут иметь тенденцию заселять суставы, где сопутствующая литическая продукция EBV также может привести к заражению EBV синовиальных эпителиальных клеток. В СКВ также будут вовлечены В-клетки, что объясняет обычное поражение суставов и другие симптомы, перекрывающиеся с РА, однако основными пораженными клетками-мишенями являются эпителиальные клетки, что объясняет распространенную патологию кожи и слизистых оболочек, в то время как дефектное удаление ВЭБ и клеточный дебрис приводят к отложению иммунных комплексов в пораженных органах и, в частности, в почках, в силу их фильтрующего действия.СС изучен менее интенсивно, чем РА и СКВ, но связь с ВЭБ тем не менее еще более очевидна. При ССД наблюдаются патологические симптомы, напоминающие как РА, так и СКВ. Это снова отражает тенденцию ВЭБ к «челночному перемещению» между В-клетками и эпителиальными клетками и, в частности, способность ВЭБ возвращаться в эпителиальные клетки слюнных (и слезных) желез в рамках своего естественного жизненного цикла (рис. 4). Таким образом, СС в некоторых отношениях можно рассматривать как СКВ, поражающую экзокринные железы, в то время как СС также имеет много общих характеристик с РА.

    Рисунок 4 Инфекционный цикл ВЭБ в В-клетках системных аутоиммунных заболеваний.

    Было обнаружено, что другие аутоиммунные заболевания, особенно рассеянный склероз, также зависят от инфекции EBV в нескольких аспектах (176). Поэтому возникает вопрос, как EBV может быть вовлечен в эти, казалось бы, разные заболевания? Общей чертой, по-видимому, является снижение иммунного контроля над ВЭБ. Т-клетки имеют решающее значение для контроля EBV (и других вирусов), а дефектный/истощенный репертуар Т-клеток характерен для SAD (177).Это допускает хронические инфекции с непрерывными циклами рецидивов и ремиссий. Однако, хотя это может объяснить обычное участие EBV (или других вирусов) в этиологии заболевания, оно не объясняет различные клинические проявления и различия, например, в связь с разными аллелями HLA. Правдоподобным объяснением является то, что роль ВЭБ не зависит исключительно, например, от проникновение, которому при РА, по-видимому, способствуют SE-содержащие аллели HLA. Должны быть задействованы и другие взаимодействия HLA, например.грамм. презентация EBV и/или пептидов хозяина, взаимодействие с комплексом загрузки пептидов, взаимодействие с другими белками EBV или хозяина и т. д. В целом, генетический состав хозяина будет определять судьбу EBV в различных типах клеток, включая взаимодействия EBV белки присоединения и входа с белками мембраны клетки-мишени, способность клетки-хозяина подвергаться апоптозу и возможность поддерживать литическую продукцию вируса, а также эффективность адаптивного иммунного контроля ВЭБ.Поскольку существуют большие различия в индивидуальных иммунных системах и в историях инфекций, одной из возможностей различных проявлений заболеваний, связанных с ВЭБ, могут также быть индивидуальные мутации в геномах ВЭБ во время хронических инфекций и/или повторных инфекций, и/или различная частота сопутствующих заболеваний. -заражение другими вирусами. Пациенты с САР часто предрасположены к различным инфекциям, возможно, из-за врожденного или приобретенного иммунодефицита, который предрасполагает к коинфекции другими вирусами, например, вирусами. цитомегаловирус и другие, которые, как предполагалось, играют роль в развитии САР (178–181).

    Пациенты с САР также имеют повышенную склонность к развитию рака, включая различные формы лимфомы. Это может быть связано с вторичными эффектами лечения иммунодепрессантами, но также может отражать присущую ВЭБ способность вызывать трансформацию В-клеток и эпителиальных клеток (13, 99–102, 160).

    Заключение

    Было обнаружено, что ВЭБ играет роль в некоторых, если не во всех САР. Остается неясным, заключается ли роль ВЭБ прежде всего в инициировании заболевания (т.грамм. путем молекулярной мимикрии) или просто из-за хронического рецидивирующе-ремиттирующего характера инфекций ВЭБ. Многие характеристики особенно РА могут быть приписаны ВЭБ-инфекции, но это также может иметь место и для других САР. Будущие исследования должны быть сосредоточены на взаимодействии белков ВЭБ и некодирующих РНК с молекулами-хозяевами, а также на роли других вирусов в отношении инфекции ВЭБ.

    Вклад авторов

    Все авторы внесли свой вклад в статью и одобрили представленную версию.

    Конфликт интересов

    Авторы заявляют, что исследование проводилось при отсутствии каких-либо коммерческих или финансовых отношений, которые могли бы быть истолкованы как потенциальный конфликт интересов.

    Благодарности

    Мы признательны за вклад всех студентов и сотрудников, которые участвовали в наших исследованиях SAD.

    Ссылки

    1. Rostgaard K, Balfour HH Jr, Jarrett R, Erikstrup C, Pedersen O, Ullum H, et al. Первичная инфекция вирусом Эпштейна-Барр с инфекционным мононуклеозом и без него. PLoS One (2019) 12:e0226436. doi: 10.1371/journal.pone.0226436

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    4. Чан К.Х., Тэм Дж.С., Пейрис Дж.С., Сето В.Х., Нг М.Х. Заражение вирусом Эпштейна-Барр (ВЭБ) в младенчестве. Дж. Клин Вирол (2001) 1:57. doi: 10.1016/s1386-6532(01)00149-4

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    5. Эпштейн М.А., Ачонг Б.Г., Барр Ю.М. Вирусные частицы в культуре лимфобластов лимфомы Беркитта. Ланцет (1964) 7335:702.doi: 10.1016/s0140-6736(64)91524-7

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    6. Jouanguy E, Béziat V, Mogensen TH, Casanova JL, Tangye SG, Zhang SY. Врожденные нарушения иммунитета человека к вирусам герпеса. Curr Opin Immunol (2020) 62:106. doi: 10.1016/j.coi.2020.01.004

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    7. Siakallis G, Spandidos DA, Sourvinos G. Herpesviridae и новые ингибиторы. Antivir Ther (2009) 8:1051.doi: 10.3851/IMP1467

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    8. Майерчак В., Ян В., Чжэн Дж., Чжу Дж., Чжэн З.М. Полногеномная карта полиаденилирования вируса Эпштейна-Барра и его антисмысловая РНК к EBNA. J Virol (2019) 2:e01593. doi: 10.1128/ОВИ.01593-18

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    9. Сакамото К., Секидзука Т., Уэхара Т., Хисима Т., Мине С., Фукумото Х. и др. Секвенирование микроРНК нового поколения в клинических образцах В-клеточных лимфом, ассоциированных с вирусом Эпштейна-Барр. Cancer Med (2017) 3:605. doi: 10.1002/cam4.1006

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    11. Tarbouriech N, Buisson M, Géoui T, Daenke S, Cusack S, Burmeister WP. Структурная геномика вируса Эпштейна-Барр. Acta Crystallogr D Biol Crystallogr (2006) 10:1276. doi: 10.1107/S04

    0034

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    12. Лонгнекер Р., Нейпель Ф. Введение в человеческие γ-герпесвирусы. В: Арвин А., Кампаделли-Фиуме Г., Мокарски Э., Мур П.С., Ройзман Б., Уитли Р. и др.редакторы. Вирусы герпеса человека . Кембридж, Великобритания: Издательство Кембриджского университета (2007). п. 341–59.

    Google Scholar

    13. Канда Т., Ядзима М., Икута К. Изменчивость штамма вируса Эпштейна-Барр и рак. Cancer Sci (2019) 4:1132. doi: 10.1111/cas.13954

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    14. Делеклюз С., Пуари Р., Зейер М., Шницлер П., Берендс У., Цай М.Х. и др. Идентификация и клонирование нового западного штамма вируса Эпштейна-Барр, который эффективно реплицируется в первичных В-клетках. J Virol (2020) 94:e01918. doi: 10.1128/ОВИ.01918-19

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    15. Smith NA, Baresel PC, Jackson CL, Ogolla S, Toko EN, Heit S, et al. Различия в ответе антител gp350 IgA вируса Эпштейна-Барр связаны с повышенным риском коинфекции вторым штаммом вируса Эпштейна-Барр. J Infect Dis (2019) 6:955. doi: 10.1093/infdis/jiy601

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    16.Невес М., Мариньо-Диас Дж., Рибейро Дж., Соуза Х. Штаммы и вариации вируса Эпштейна-Барр: географические или специфичные для болезни варианты? J Med Virol (2017) 3:373. doi: 10.1002/jmv.24633

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    17. Лю Ф, Чжоу Чж. Сравнительные структуры вирионов вирусов герпеса человека. В: Арвин А., Кампаделли-Фиуме Г., Мокарски Э., Мур П.С., Ройзман Б., Уитли Р. и др., редакторы. Вирусы герпеса человека , Кембридж, Великобритания: Издательство Кембриджского университета (2007).п. 27–43.

    Google Scholar

    19. Бушле А., Хаммершмидт В. Эпигенетический образ жизни вируса Эпштейна-Барр. Semin Immunopathol (2000) 42:131. doi: 10.1007/s00281-020-00792-2

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    20. Möhl BS, Chen J, Sathiyamoorthy K, Jardetzky TS, Longnecker R. Структурное и механистическое понимание тропизма вируса Эпштейна-Барра. Mol Cells (2016) 4:286. doi: 10.14348/molcells.2016.0066

    Полный текст CrossRef | Академия Google

    22.Хаттон О.Л., Харрис-Арнольд А., Шафферт С., Крамс С.М., Мартинес О.М. Взаимодействие между вирусом Эпштейна-Барр и В-лимфоцитами: значение для инфекции, иммунитета и болезни. Immunol Res (2014) 2-3:268. doi: 10.1007/s12026-014-8496-1

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    23. Одумаде О.А., Хогку К.А. Прогресс и проблемы в понимании и лечении первичных вирусных инфекций Эпштейна-Барра. Clin Microbiol Rev (2011) 1:193. doi: 10.1128/CMR.00044-10

    CrossRef Полный текст | Академия Google

    24.Кроуфорд ДХ. Биология и ассоциации болезней вируса Эпштейна-Барр. Philos Trans R Soc Lond B Biol Sci (2001) 1408:461. doi: 10.1098/rstb.2000.0783

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    25. Торли-Лоусон Д.А., Бэбкок Г.Дж. Модель персистирующей инфекции вирусом Эпштейна-Барр: вирус-невидимка человеческих В-клеток. Life Sci (1999) 65:1433. doi: 10.1016/s0024-3205(99)00214-3

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    29.Zhang H, Li Y, Wang HB, Zhang A, Chen ML, Fang ZX и др. Рецептор эфрина A2 представляет собой рецептор эпителиальных клеток для проникновения вируса Эпштейна-Барр. Nat Microbiol (2018) 3:1. doi: 10.1038/s41564-017-0080-8

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    30. Chen J, Sathiyamoorthy K, Zhang X, Schaller S, Perez White BE, Jardetzky TS, et al. Рецептор эфрина А2 является функциональным входным рецептором вируса Эпштейна-Барр. Nat Microbiol (2018) 3:172. дои: 10.1038/s41564-017-0081-7

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    31. Триер Н., Изарзугаза Дж., Чайлян А., Маркатили П., Хоуэн Г. MHC-II человека с общими эпитопными мотивами являются оптимальными лигандами гликопротеина 42 вируса Эпштейна-Барра — связь с ревматоидным артритом. Int J Mol Sci (2018) 1:317. doi: 10.3390/ijms1

    17

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    33. Ган Ю.Дж., Ходош Дж., Морган А., Сиксби Дж.В. Поляризация эпителиальных клеток является определяющим фактором инфекционного исхода опосредованного иммуноглобулином А проникновения вируса Эпштейна-Барр. J Virol (1997) 71:519. doi: 10.1128/ОВИ.71.1.519-526.1997

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    34. Xiao J, Palefsky JM, Herrera R, Berline J, Tugizov SM. Белок BMRF-2 вируса Эпштейна-Барр облегчает прикрепление вируса к эпителиальным клеткам ротовой полости. Вирусология (2008) 370:430. doi: 10.1016/j.virol.2007.09.012

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    35. Wang HB, Zhang H, Zhang JP, Li Y, Zhao B, Feng GK, et al.Нейропилин 1 является фактором проникновения, который способствует инфицированию ВЭБ эпителиальных клеток носоглотки. Nat Commun (2015) 6:6240. doi: 10.1038/ncomms7240

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    36. Xiong D, Du Y, Wang HB, Zhao B, Zhang H, Li Y, et al. Тяжелая цепь немышечного миозина IIA опосредует инфицирование эпителиальных клеток носоглотки вирусом Эпштейна-Барр. Proc Natl Acad Sci USA (2015) 112:11036. doi: 10.1073/pnas.1513359112

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    37.Möhl BS, Chen J, Park SJ, Jardetzky TS, Longnecker R. Слияние вируса Эпштейна-Барра с эпителиальными клетками, запускаемое gB, ограничено сайтом гликозилирования gL. J Virol (2017) 91:e01255. doi: 10.1128/ОВИ.01255-17

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    38. Sathiyamoorthy K, Jiang J, Hu YX, Rowe CL, Möhl BS, Chen J, et al. Сборка и архитектура триггерного комплекса входа В-клеток EBV. PLoS Pathog (2014) 10:e1004309. дои: 10.1371/journal.ppat.1004309

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    39. Sathiyamoorthy K, Hu YX, Möhl BS, Chen J, Longnecker R, Jardetzky TS. Структурная основа тропизма клеток-хозяев вируса Эпштейна-Барр, опосредованного входными гликопротеинами gp42 и gHgL. Nat Commun (2016) 7:13557. doi: 10.1038/ncomms13557

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    40. Farina A, Feederle R, Raffa S, Gonnella R, Santarelli R, Frati L, et al.BFRF1 вируса Эпштейна-Барр необходим для эффективной первичной оболочки и выхода вируса. J Virol (2005) 79:3703. doi: 10.1128/ОВИ.79.6.3703-3712.2005

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    41. Гранато М., Фидерле Р., Фарина А., Гоннелла Р., Сантарелли Р., Хаб Б. и др. Делеция BFLF2 вируса Эпштейна-Барр приводит к нарушению упаковки и первичного выхода вирусной ДНК, а также к образованию дефектных вирусных частиц. J Virol (2008) 82:4042.doi: 10.1128/ОВИ.02436-07

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    43. Латур С., Фишер А. Сигнальные пути, участвующие в опосредованном Т-клетками иммунитете против вируса Эпштейна-Барр: уроки генетических заболеваний. Иммунол Ред. (2019) 1:174. doi: 10.1111/imr.12791

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    46. Chijioke O, Azzi T, Nadal D, Münz C. Врожденный иммунный ответ на инфекцию, вызванную вирусом Эпштейна-Барра. J Leukoc Biol (2013) 6:1185.doi: 10.1189/jlb.0313173

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    47. Iizasa H, Kim H, Kartika AV, Kanehiro Y, Yoshiyama H. ​​Роль вирусных и хозяинных микроРНК в иммунной регуляции заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна-Барр. Фронт Иммунол (2020) 11:367. doi: 10.3389/fimmu.2020.00367

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    48. Jangra S, Yuen KS, Botelho MG, Jin DY. Вирус Эпштейна-Барра и врожденный иммунитет: друзья или враги? Микроорганизмы (2019) 6:183.doi: 10.3390/microorganisms7060183

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    49. Альбанезе М., Тагава Т., Бушле А., Хаммершмидт В. МикроРНК вируса Эпштейна-Барра, контролирующие врожденный и адаптивный противовирусный иммунитет. J Virol (2017) 16:e01667. doi: 10.1128/ОВИ.01667-16

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    50. Ressing ME, van Gent M, Gram AM, Hooykaas MJ, Piersma SJ, Wiertz EJ. Уклонение от иммунитета вирусом Эпштейна-Барр. Curr Top Microbiol Immunol (2015) 391:355.doi: 10.1007/978-3-319-22834-1_12

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    51. Роу М., Цзо Дж. Иммунный ответ на вирус Эпштейна-Барр: молекулярные взаимодействия при вирусной инвазии CD8+ Т-клеточного иммунитета. Микробы заражают (2010) 3:173. doi: 10.1016/j.micinf.2009.12.001

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    54. Liebermann PM, Hu J, Renne R. Обслуживание и репликация во время задержки. В: Арвин А., Кампаделли-Фиуме Г., Мокарски Э., Мур П.С., Ройзман Б., Уитли Р. и др., редакторы. Вирусы герпеса человека . Кембридж, Великобритания: Издательство Кембриджского университета (2007). п. 379–402.

    Google Scholar

    55. Керр Дж. Р. Реактивация вируса Эпштейна-Барр (ВЭБ) и терапевтические ингибиторы. Дж. Клин Патол (2019) 10:651. doi: 10.1136/jclinpath-2019-205822

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    56. Мурата Т. Регуляция реактивации вируса Эпштейна-Барр из латентного периода. Microbiol Immunol (2014) 6:307. дои: 10.1111/1348-0421.12155

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Google Scholar

    57. Кенни SC. Реактивация и литическая репликация ВЭБ. В: Арвин А., Кампаделли-Фиуме Г., Мокарски Э., Мур П.С., Ройзман Б., Уитли Р. и др., редакторы. Вирусы герпеса человека . Кембридж, Великобритания: Издательство Кембриджского университета (2007). п. 403–33.

    Google Scholar

    59. Wilson JB, Manet E, Gruffat H, Busson P, Blondel M, Fahraeus R. EBNA1: онкогенная активность, уклонение от иммунного ответа и биохимические функции обеспечивают цели для новых терапевтических стратегий против рака, ассоциированного с вирусом Эпштейна-Барр. . Раков (Базель) (2018) 10:109. doi: 10.3390/cancers10040109

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    60. Lista MJ, Martins RP, Billant O, Contesse MA, Findakly S, Pochard P, et al. Нуклеолин напрямую опосредует уклонение вируса Эпштейна-Барр от иммунитета посредством связывания с G-квадруплексами мРНК EBNA1. Nat Commun (2017) 8:16043. doi: 10.1038/ncomms16043

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    61. Daskalogianni C, Pyndiah S, Apcher S, Mazars A, Manoury B, Ammari N, et al.EBNA1 и ZEBRA, кодируемые вирусом Эпштейна-Барр: мишени для терапевтических стратегий против рака, несущего EBV. Дж. Патол (2015) 235:334. doi: 10.1002/path.4431

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    62. Куинн Л.Л., Уильямс Л.Р., Уайт С., Форрест С., Зуо Дж., Роу М. Недостающее звено в уклонении от иммунитета вируса Эпштейна-Барра: ген BDLF3 индуцирует убиквитинирование и подавление главного комплекса гистосовместимости класса I (MHC). -I) и МНС-II. J Virol (2015) 90:356.doi: 10.1128/ОВИ.02183-15

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    63. Ressing ME, van Leeuwen D, Verreck FA, Gomez R, Heemskerk B, Toebes M, et al. Вмешательство gp42 вируса Эпштейна-Барр во взаимодействие Т-клеточный рецептор-HLA-DR приводит к снижению распознавания Т-хелперных клеток. Proc Natl Acad Sci USA (2003) 100:11583. doi: 10.1073/pnas.2034960100

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    64. Ressing ME, van Leeuwen D, Verreck FA, Keating S, Gomez R, Franken KL, et al.gp42 вируса Эпштейна-Барр посттрансляционно модифицирован для продукции растворимого gp42, который опосредует уклонение от иммунного ответа HLA класса II. J Virol (2005) 79:841. doi: 10.1128/ОВИ.79.2.841-852.2005

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    65. Hislop AD, Ressing ME, van Leeuwen D, Pudney VA, Horst D, Koppers-Lalic D, et al. Белок уклонения от иммунного ответа CD8+ Т-клеток, специфичный к вирусу Эпштейна-Барр и его близким родственникам у приматов Старого Света. J Exp Med (2007) 204:1863.doi: 10.1084/jem.20070256

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    66. Rowe M, Glaunsinger B, van Leeuwen D, Zuo J, Sweetman D, Ganem D, et al. Отключение хозяина во время продуктивной инфекции вирусом Эпштейна-Барр опосредовано BGLF5 и может способствовать уклонению от иммунитета. Proc Natl Acad Sci USA (2007) 104:3366. doi: 10.1073/pnas.0611128104

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    67. Zuo J, Currin A, Griffin BD, Shannon-Lowe C, Thomas WA, Ressing ME, et al.Рецептор вируса Эпштейна-Барр, связанный с G-белком, способствует уклонению от иммунного ответа, направляя молекулы MHC класса I для деградации. PLoS Pathog (2009) 5:e1000255. doi: 10.1371/journal.ppat.1000255

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    68. van Gent M, Gram AM, Boer IGJ, Geerdink RJ, Lindenbergh MFS, Lebbink RJ, et al. Замалчивание отключающего белка вируса Эпштейна-Барр в продуктивно инфицированных В-клетках указывает на (врожденные) мишени для уклонения от иммунитета. J Gen Virol (2015) 96:858. doi: 10.1099/jgv.0.000021

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    69. van Gent M, Braem SG, de Jong A, Delagic N, Peeters JG, Boer IG, et al. Белок большого тегумента вируса Эпштейна-Барр BPLF1 способствует уклонению от врожденного иммунитета за счет вмешательства в передачу сигналов толл-подобных рецепторов. PLoS Pathog (2014) 10:e1003960. doi: 10.1371/journal.ppat.1003960

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    70.Означает RE, Lang SM, Jung JU. Стратегии уклонения от иммунитета к гамма-герпесвирусу человека. В: Арвин А., Кампаделли-Фиуме Г., Мокарски Э., Мур П.С., Ройзман Б., Уитли Р. и др., редакторы. Вирусы герпеса человека . Кембридж, Великобритания: Издательство Кембриджского университета (2007). п. 559–86.

    Google Scholar

    71. Fares S, Spiess K, Olesen ETB, Zuo J, Jackson S, Kledal TN, et al. Различные роли внеклеточных доменов в рецепторе BILF1, кодируемом вирусом Эпштейна-Барр, для подавления передачи сигналов и главного комплекса гистосовместимости класса I. мБио (2019) 10:e01707. doi: 10.1128/mBio.01707-18

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    72. Мур К.В., Виейра П., Фиорентино Д.Ф., Троунстин М.Л., Хан Т.А., Мосманн Т.Р. Гомология фактора ингибирования синтеза цитокинов (ИЛ-10) с геном вируса Эпштейна-Барр BCRFI. Наука (1990) 248:1230.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    73. Салек-Ардакани С., Арранд Дж. Р., Макетт М. Кодируемый вирусом Эпштейна-Барр интерлейкин-10 ингибирует экспрессию HLA-класса I, ICAM-1 и B7 на моноцитах человека: последствия уклонения от иммунного ответа ВЭБ. Вирусология (2002) 304:342. doi: 10.1006/viro.2002.1716

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    74. Юн С.И., Джонс Б.К., Логсдон Н.Дж., Харрис Б.Д., Куруганти С., Уолтер М.Р. IL-10 вируса Эпштейна-Барр взаимодействует с IL-10R1 посредством двухступенчатого механизма, что приводит к изменению свойств передачи сигнала. J Biol Chem (2012) 287:26586. doi: 10.1074/jbc.M112.376707

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    75. Джог Н.Р., Чакраварти Э.Ф., Гатридж Дж.М., Джеймс Дж.А.Интерлейкин 10 вируса Эпштейна-Барр подавляет противовоспалительный фенотип в моноцитах человека. Фронт Иммунол (2018) 9:2198. doi: 10.3389/fimmu.2018.02198

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    76. Hoebe EK, Le Large TY, Tarbouriech N, Oosterhoff D, De Gruijl TD, Middeldorp JM, et al. Белок BARF1, кодируемый вирусом Эпштейна-Барр, представляет собой рецептор-приманку или фактор, стимулирующий колонии макрофагов, и препятствует дифференцировке и активации макрофагов. Viral Immunol (2012) 25:461. doi: 10.1089/vim.2012.0034

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    77. Elegheert J, Bracke N, Pouliot P, Gutsche I, Shkumatov AV, Tarbouriech N, et al. Аллостерическая конкурентная инактивация гемопоэтической передачи сигналов CSF-1 с помощью вирусного рецептора-ловушки BARF1. Nat Struct Mol Biol (2012) 19:938. doi: 10.1038/nsmb.2367

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    78. Lubinski JM, Jiang M, Hook L, Chang Y, Sarver C, Mastellos D, et al.Вирус простого герпеса типа 1 уклоняется от действия антител и комплемента in vivo. J Virol (2002) 76:9232. doi: 10.1128/jvi.76.18.9232-9241.2002

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    79. Arvin A, Campadelli-Fiume G, Mocarski E, Moore PS, Roizman B, Whitley R, et al. Вирусы герпеса человека: биология, терапия и иммунопрофилактика . Кембридж: Издательство Кембриджского университета (2007).

    Google Scholar

    80. Gram AM, Oosenbrug T, Lindenbergh MF, Büll C, Comvalius A, Dickson KJ, et al.Гликопротеин gp150 вируса Эпштейна-Барра образует иммуноускользающий гликановый щит на поверхности инфицированных клеток. PLoS Pathog (2016) 12:e1005550. doi: 10.1371/journal.ppat.1005550

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    81. Dugan JP, Coleman CB, Haverkos B. Возможности воздействия на жизненный цикл вируса Эпштейна-Барра (EBV) при EBV-ассоциированных лимфопролиферативных заболеваниях. Фронт Онкол (2019) 9:127. doi: 10.3389/fonc.2019.00127

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    82.Houldcroft CJ, Kellam P. Генетика хозяина вирусной инфекции Эпштейна-Барр, латентность и заболевание. Rev Med Virol (2015) 20152:71. doi: 10.1002/rmv.1816

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    83. Helminen M, Lahdenpohja N, Hurme M. Полиморфизм гена интерлейкина-10 связан с восприимчивостью к вирусной инфекции Эпштейна-Барр. J Infect Dis (1999) 180:496. doi: 10.1086/314883

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    85.Хедстрем А.К., Бонфим И.Л., Хиллерт Дж., Олссон Т., Альфредссон Л. Ожирение взаимодействует с инфекционным мононуклеозом с риском рассеянного склероза. Евр Дж Нейрол (2015) 22:578. doi: 10.1111/en.12620

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    86. Kasifoglu N, Oz S, Dinleyici EC, Us T, Bor O, Durmaz G, et al. Сравнение методов, используемых для диагностики инфекций, вызванных вирусом Эпштейна-Барр, у детей. Pol J Microbiol (2018) 1:81. дои: 10.5604/01.3001.0010.6287

    Полнотекстовая перекрестная ссылка | Google Scholar

    87. Lam WKJ, Jiang P, Chan KCA, Cheng SH, Zhang H, Peng W, et al. Основанный на секвенировании подсчет и профилирование размера ДНК вируса Эпштейна-Барр в плазме улучшают популяционный скрининг назофарингеальной карциномы. Proc Natl Acad Sci USA (2018) 22:E5115. doi: 10.1073/pnas.1804184115

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    88. Cao P, Zhang M, Wang W, Dai Y, Sai B, Sun J и др. Флуоресцентная гибридизация in situ лучше всего подходит для мониторинга вирусной нагрузки Эпштейна-Барр у пациентов с инфекционным мононуклеозом. BMC Infect Dis (2017) 1:323. doi: 10.1186/s12879-017-2412-y

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    89. Феджин Ю., Нербас Л., Фогль Б., Джабс В.Дж. Анализ обнаружения мРНК BZLF1 в слюне как маркера активной репликации вируса Эпштейна-Барр. J Virol Methods (2017) 244:11. doi: 10.1016/j.jviromet.2017.02.016

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    90. Квок Х., Чан К.В., Чан К.Х., Чанг А.К. Распределение, персистенция и обмен штаммами вируса Эпштейна-Барр среди РВМС, плазмы и слюны субъектов первичной инфекции. PLoS One (2015) 3:e0120710. doi: 10.1371/journal.pone.0120710

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    91. Fafi-Kremer S, Brengel-Pesce K, Barguès G, Bourgeat MJ, Genoulaz O, Seigneurin JM, et al. Оценка автоматизированного выделения ДНК в сочетании с ПЦР в реальном времени для измерения вирусной нагрузки Эпштейна-Барра в цельной крови, периферических мононуклеарных клетках и плазме. J Clin Virol (2004) 2:157. doi: 10.1016/j.jcv.2003.10.002

    Полный текст CrossRef | Академия Google

    94.Sternbæk L, Draborg AH, Østerlund MT, Iversen LV, Troelsen L, Theander E, et al. Повышение уровня антител к стадиеспецифическим антигенам вируса Эпштейна-Барр при системных аутоиммунных заболеваниях свидетельствует об общей патологии. Scand J Clin Lab Invest (2019) 1-2:7. doi: 10.1080/00365513.2018.1550807

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    95. Liu Z, Coghill AE, Pfeiffer RM, Proietti C, Hsu WL, Chien YC, et al. Паттерны межиндивидуальной изменчивости в репертуаре антител, нацеленных на белки в протеоме вируса Эпштейна-Барр. J Infect Dis (2018) 12:1923. doi: 10.1093/infdis/jiy122

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    96. Фербер И., Хиндерер В., Роте М., Ланг Д., Зоннеборн Х.Х., Вутцлер В. Серологическая диагностика вирусной инфекции Эпштейна-Барра с помощью новых ИФА на основе рекомбинантных капсидных антигенов р23 и р18. J Med Virol (2001) 63:271. doi: 10.1002/1096-9071(200104)63:4<271::aid-jmv1001>3.0.co;2-t

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    97.ван Грунсвен В.М., Спаан В.Дж., Мидделдорп Дж.М. Локализация и диагностическое применение иммунодоминантных доменов капсидного белка вируса Эпштейна-Барр, кодируемого BFRF3. J Infect Dis (1994) 1:13. doi: 10.1093/infdis/170.1.13

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    102. Саха А., Робертсон Э.С. В-клеточные лимфомы, ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барр: патогенез и клинические исходы. Clin Cancer Res (2011) 10:3056. doi: 10.1158/1078-0432.CCR-10-2578

    CrossRef Полный текст | Академия Google

    103.Wang M, Yu F, Wu W, Wang Y, Ding H, Qian L. МикроРНК, кодируемые вирусом Эпштейна-Барр, как регуляторы иммунного ответа хозяина. Int J Biol Sci (2018) 5:565. doi: 10.7150/ijbs.24562

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    104. Хюэ С.С., Ун М.Л., Ван С., Тан С.И., Нг С.Б. Ассоциированные с вирусом Эпштейна-Барра Т- и NK-клеточные лимфопролиферативные заболевания: обновленный и диагностический подход. Патология (2020) 1:111. doi: 10.1016/j.pathol.2019.09.011

    CrossRef Полный текст | Академия Google

    105.Ивацуки К., Мияке Т., Хираи Ю., Ямамото Т. Hydroa vacciniforme: отличительная форма Т-клеточных лимфопролиферативных заболеваний, связанных с вирусом Эпштейна-Барр. Евро J Дерматол (2019) Масштаб 1:21. doi: 10.1684/ejd.2018.3490

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    106. Морелл М., Варела Н., Мараньон С. Миелоидные популяции при системных аутоиммунных заболеваниях. Clin Rev Allergy Immunol (2017) 2:198. doi: 10.1007/s12016-017-8606-7

    Полный текст CrossRef | Академия Google

    109.McInnes IB, Schett G. Патогенетические идеи лечения ревматоидного артрита. Ланцет (2017) 10086:2328. doi: 10.1016/S0140-6736(17)31472-1

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    112. Волков М., ван Ши К.А., ван дер Воуд Д. Аутоантитела и В-клетки: азбука патофизиологии ревматоидного артрита. Immunol Rev (2020) 1:148 doi: 10.1111/imr.12829

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    113. Клареског Л., Рённелид Дж., Саэварсдоттир С., Падюков Л., Альфредссон Л.важность различий; Об окружающей среде и ее взаимодействии с генами и иммунитетом в этиологии ревматоидного артрита. J Intern Med (2020) 5:514. doi: 10.1111/joim.13058

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    114. Balandraud N, Roudier J. Вирус Эпштейна-Барр и ревматоидный артрит. Совместная кость позвоночника (2018) 2:165. doi: 10.1016/j.jbspin.2017.04.011

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    115. Masuoka S, Kusunoki N, Takamatsu R, Takahashi H, Tsuchiya K, Kawai S, et al.Вирусная инфекция Эпштейна-Барр и варианты ядерного антигена Эпштейна-Барр-1 в синовиальных тканях при ревматоидном артрите. PLoS One (2018) 12:e0208957. doi: 10.1371/journal.pone.0208957

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    116. Эдвардс С.Дж., Купер С. Ранние экологические факторы и ревматоидный артрит. Clin Exp Immunol (2006) 1:1. doi: 10.1111/j.1365-2249.2005.02940.x

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    118. Алонсо-Руис А., Пихоан Д.И., Ансуатеги Э., Уркареги А., Калабозо М., Кинтана А.Препараты фактора некроза опухоли альфа при ревматоидном артрите: систематический обзор и метаанализ эффективности и безопасности. BMC Расстройство опорно-двигательного аппарата (2008) 9:52. doi: 10.1186/1471-2474-9-52

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    119. Болл Р.Дж., Авенелл А., Окотт Л., Хэнлон П., Викерс М.А. Систематический обзор и метаанализ сероэпидемиологической связи между вирусом Эпштейна-Барр и ревматоидным артритом. Артрит Res Ther (2015) 17:274.doi: 10.1186/s13075-015-0755-6

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    120. Trier NH, Holm BE, Heiden J, Slot O, Locht H, Lindegaard H, et al. Антитела к штаммоспецифичному цитруллинированному пептиду вируса Эпштейна-Барр позволяют диагностировать ревматоидный артрит. Научный представитель (2018) 1:3684. doi: 10.1038/s41598-018-22058-6

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    123. Maibom-Thomsen SL, Trier NH, Holm BE, Hansen KB, Rasmussen MI, Chailyan A, et al.Структура иммуноглобулина G и эпитопы ревматоидного фактора. PLoS One (2019) 6:e0217624. doi: 10.1371/journal.pone.0217624

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    124. Kuusela E, Kouri VP, Olkkonen J, Koivuniemi R, Äyräväinen L, Rajamäki K, et al. ДНК вируса Эпштейна-Барр, обнаруженная с помощью капельной цифровой ПЦР, коррелирует с активностью заболевания у пациентов с ревматоидным артритом. Clin Exp Rheumatol (2018) 5:778.

    Google Scholar

    125.Кроя С., Серафини Б., Бомбардьери М., Келли С., Хамби Ф., Севера М. и др. Персистенция вируса Эпштейна-Барр и инфицирование аутореактивных плазматических клеток в синовиальных лимфоидных структурах при ревматоидном артрите. Энн Реум Дис (2013) 9:1559. doi: 10.1136/annrheumdis-2012-202352

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    126. Мехрейн Ю., Леннерц С., Эльхардт С., Рембергер К., Оджак А., Занг К.Д. Латентная инфекция вируса Эпштейна-Барра (ВЭБ) и инфекция цитомегаловируса (ЦМВ) в синовиальной ткани аутоиммунного хронического артрита, определяемая гибридизацией РНК и ДНК in situ. Мод Патол (2004) 7:781. doi: 10.1038/modpathol.3800119

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    127. Wang J, Zhou L, Liu B. Новые сведения о патогенезе заболевания, диагностике и лечении первичного синдрома Шегрена. Int J Rheum Dis (2020) 6:723. doi: 10.1111/1756-185X.13839

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    129. Бьорк А., Мофорс Дж., Варен-Херлениус М. Факторы окружающей среды в патогенезе первичного синдрома Шегрена. J Intern Med (2020) 5:475. doi: 10.1111/joim.13032

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    130. Nakamura H, Kawakami A, Eguchi K. Механизмы продукции аутоантител и взаимосвязь между аутоантителами и клиническими проявлениями синдрома Шегрена. Перевод Res (2006) 6:281. doi: 10.1016/j.trsl.2006.07.003

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    132. Цубота К., Фудзисима Х., Тода И., Катагири С., Кавасима Ю., Сайто И.Повышенный уровень ДНК вируса Эпштейна-Барр в слезных железах больных синдромом Шегрена. Acta Ophthalmol Scand (1995) 73:425. doi: 10.1111/j.1600-0420.1995.tb00302.x

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    133. Маслинская М. Роль вирусной инфекции Эпштейна-Барр в развитии первичного синдрома Шегрена. Curr Opin Rheumatol (2019) 5:475. doi: 10.1097/BOR.0000000000000622

    CrossRef Full Text | Академия Google

    134.Арингер М., Костенбадер К., Дайх Д., Бринкс Р., Моска М., Рэмси-Голдман Р. и соавт. Критерии классификации системной красной волчанки Европейской лиги против ревматизма/Американского колледжа ревматологов, 2019 г. Ревматоидный артрит (2019) 9:1400. doi: 10.1002/art.40930

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    136. Цокос Г.К., Ло М.С., Коста Рейс П., Салливан К.Е. Новые взгляды на иммунопатогенез системной красной волчанки. Nat Rev Rheumatol (2016) 12:716.doi: 10.1038/nrrheum.2016.186

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    137. Ceccarelli F, Perricone C, Massaro L, Cipriano E, Alessandri C, Spinelli FR, et al. Оценка активности заболевания при системной красной волчанке: свет и тени. Autoimmun Rev (2015) 7:601. doi: 10.1016/j.autrev.2015.02.008

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    138. Durcan L, O’Dwyer T, Petri M. Стратегии лечения системной красной волчанки у взрослых и будущие направления. Ланцет (2019) 10188:2332. doi: 10.1016/S0140-6736(19)30237-5

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    139. Целиос К., Гладман Д.Д., Тома З., Су Дж., Андерсон Н., Уровиц М.Б. Особенности течения системной красной волчанки. Волчанка (2019) 1:114. doi: 10.1177/0961203318817132

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    140. Sharma M, Vignesh P, Tiewsoh K, Rawat A. Пересмотр системы комплемента при системной красной волчанке. Expert Rev Clin Immunol (2020) 4:397. doi: 10.1080/1744666X.2020.1745063

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    142. Prado MS, Dellavance A, Rodrigues SH, Marvulle V, Andrade LEC. Изменения результатов иммунофлуоресцентного анализа антинуклеарных антител на клетках HEp-2 отражают статус активности заболевания при системной красной волчанке. Clin Chem Lab Med (2020) 8:1271. doi: 10.1515/cclm-2019-0638

    Полный текст CrossRef | Академия Google

    143.Фу С.М., Дай С., Чжао З., Гаскин Ф. Антитела к двухцепочечной ДНК являются одними из многих аутоантител при системной красной волчанке. F1000Res (2015) 4:939. doi: 10.12688/f1000research.6875.1

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    144. Янив Г., Твиг Г., Шор Д.Б., Фурер А., Шерер Ю., Мозес О. и др. Вулканический взрыв аутоантител при системной красной волчанке: разнообразие 180 различных антител, обнаруженных у пациентов с СКВ. Аутоиммунная версия (2015 г.) 1:75.doi: 10.1016/j.autrev.2014.10.003

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    145. Квон Ю.С., Чун С., Ким К., Мак А. Обновление генетики системной красной волчанки: общегеномные ассоциативные исследования и не только. Ячейки (2019) 10:1180. doi: 10.3390/cells8101180

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    147. Ислам М.А., Хандкер С.С., Алам С.С., Котыла П., Хассан Р. Статус витамина D у пациентов с системной красной волчанкой (СКВ): систематический обзор и метаанализ. Autoimmun Rev (2019) 11:102392. doi: 10.1016/j.autrev.2019.102392

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    148. Li ZX, Zeng S, Wu HX, Zhou Y. Риск системной красной волчанки, связанный с вирусной инфекцией Эпштейна-Барр: систематический обзор и метаанализ. Clin Exp Med (2019) 1:23. doi: 10.1007/s10238-018-0535-0

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    149. Parisis D, Bernier C, Chasset F, Arnaud L. Влияние курения табака на риск заболевания, активность и терапевтический ответ при системной красной волчанке: систематический обзор и метаанализ. Autoimmun Rev (2019) 11:102393. doi: 10.1016/j.autrev.2019.102393

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    150. Parks CG, de Souza Espindola Santos A, Barbhaiya M, Costenbader KH. Понимание роли факторов окружающей среды в развитии системной красной волчанки. Best Pract Res Clin Rheumatol (2017) 3:306. doi: 10.1016/j.berh.2017.09.005

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    151. Барбхайя М., Костенбадер К.Х.Воздействие окружающей среды и развитие системной красной волчанки. Curr Opin Rheumatol (2016) 5:497. doi: 10.1097/BOR.0000000000000318

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    153. Джеймс Дж. А., Харли Дж. Б., Скофилд Р. Х. Вирус Эпштейна-Барра и системная красная волчанка. Curr Opin Rheumatol (2006) 5:462. doi: 10.1097/01.bor.0000240355.37927.94

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    154. Пул Б.Д., Скофилд Р.Х., Харли Дж.Б., Джеймс Дж.А.Вирус Эпштейна-Барра и молекулярная мимикрия при системной красной волчанке. Аутоиммунитет (2006) 1:63. doi: 10.1080/08916930500484849

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    155. Макклейн М.Т., Хайнлен Л.Д., Деннис Г.Дж., Робак Дж., Харли Дж.Б., Джеймс Дж.А. Ранние проявления волчаночного гуморального аутоиммунитета предполагают инициацию посредством молекулярной мимикрии. Nat Med (2005) 1:85. doi: 10.1038/nm1167

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    156. Draborg AH, Jacobsen S, Westergaard M, Mortensen S, Larsen JL, Houen G, et al.Снижение ответа Т-клеток на антигены вируса Эпштейна-Барр у пациентов с системной красной волчанкой. Lupus Sci Med (2014) 1:e000015. doi: 10.1136/lupus-2014-000015

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    157. Драборг А.Х., Сандху Н., Ларсен Н., Лисандер Ларсен Дж., Якобсен С., Хоуэн Г. Нарушение реакции цитокинов на антигены вируса Эпштейна-Барр у пациентов с системной красной волчанкой. J Immunol Res (2016) 2016:6473204. doi: 10.1155/2016/6473204

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    158.Каза Т., Оукс З., Перл А. Взаимодействие инфекций, аутоиммунитета и иммуносупрессии при системной красной волчанке. Int Rev Immunol (2014) 4:330. doi: 10.3109/08830185.2013.863305

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    159. Эспозито С., Босис С., Семино М., Риганте Д. Инфекции и системная красная волчанка. Eur J Clin Microbiol Infect Dis (2014) 9:1467. doi: 10.1007/s10096-014-2098-7

    CrossRef Полный текст | Академия Google

    160.Капелли Л.С., Шах А.А. Связь между раком и аутоиммунными ревматическими заболеваниями. Best Pract Res Clin Rheumatol (2020) 1:101472. doi: 10.1016/j.berh.2019.101472

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    162. Erten Ş, Şahin A, Altunoğlu A, Gemcioğlu E, Koca C. Сравнение уровней витамина D в плазме у пациентов с синдромом Шегрена и у здоровых людей. Int J Rheum Dis (2015) 18:70. doi: 10.1111/1756-185X.12298

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    163.Сервиоли Л., Масиэль Г., Наннини С., Кроусон С.С., Маттесон Э.Л., Корнек Д. и др. Связь курения и ожирения с риском развития первичного синдрома Шегрена: популяционное когортное исследование. J Rheumatol (2019) 7:727. doi: 10.3899/jrheum.180481

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    164. Влахогианнис Н.И., Незос А., Циуфас А.Г., Куцилиерис М., Мутсопулос Х.М., Маврагани К.П. Повышенная частота варианта PTPN22W* при первичном синдроме Шегрена: связь с низкими значениями IFN I типа. Clin Immunol (2016) 173:157. doi: 10.1016/j.clim.2016.10.015

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    165. Парадовска-Горицка А., Стыпиньска Б., Олесинска М., Фелис-Гимза А., Манчак М., Чушинская З. и др. Ассоциация аллелей HLA-DRB1 с предрасположенностью к смешанному заболеванию соединительной ткани у польских пациентов. HLA (2016) 1:13. doi: 10.1111/tan.12698

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    166. Флом С.Т., Гуннарссон Р., Гарен Т., Норвежская исследовательская группа MCTD, BA L, Molberg Ø.Профили HLA при смешанном заболевании соединительной ткани отчетливо отличаются от профилей клинически связанных заболеваний соединительной ткани. Rheumatol (Оксфорд) (2015) 3:528. doi: 10.1093/rheumatology/keu310

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    167. Nguyen B, Mayes MD, Arnett FC, del Junco D, Reveille JD, Gonzalez EB, et al. HLA-DRB1*0407 и *1304 являются факторами риска склеродермического почечного криза. Ревматоидный артрит (2011) 2:530. doi: 10.1002/art.30111

    CrossRef Полный текст | Академия Google

    168.Агарвал С.К., Ревейл Д.Д. Генетика склеродермии (системной склеродермии). Curr Opin Rheumatol (2010) 2:133. doi: 10.1097/BOR.0b013e3283367c17

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    169. Zheng Q, Zhu K, Gao CN, Xu YP, Lu MP. Распространенность вирусной инфекции Эпштейна-Барр и характеристики субпопуляций лимфоцитов при впервые возникшем ювенильном дерматомиозите. World J Pediatr (2019). doi: 10.1007/s12519-019-00314-7

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Академия Google

    170.Шиффенбауэр А., Фагихи-Кашани С., О’Хэнлон Т.П., Флегель В.А., Адамс С.Д., Таргоф И.Н. и др. Влияние курения сигарет на клинические и серологические фенотипы полимиозита и дерматомиозита. Semin Arthritis Rheum (2018) 3:504. doi: 10.1016/j.semarthrit.2018.02.003

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    171. Gao X, Han L, Yuan L, Yang Y, Gou G, Sun H, et al. Аллели HLA класса II могут влиять на предрасположенность к дерматомиозиту и полимиозиту взрослых у китайцев хань. BMC Дерматол (2014) 14:9. doi: 10.1186/1471-5945-14-9

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    172. Аббаси М., Мусави М.Дж., Джамалзехи С., Алимохаммади Р., Безван М.Х., Мохаммади Х. и др. Стратегии лечения ревматоидного артрита; старый и новый. J Cell Physiol (2019) 7:10018. doi: 10.1002/jcp.27860

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    174. Уиллрих М.А., Мюррей Д.Л., Снайдер М.Р. Ингибиторы фактора некроза опухоли: клиническое применение при аутоиммунных заболеваниях. Перевод Res (2015) 2:270. doi: 10.1016/j.trsl.2014.09.006

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    175. Gaipl US, Voll RE, Sheriff A, Franz S, Kalden JR, Herrmann M. Нарушение клиренса умирающих клеток при системной красной волчанке. Autoimmun Rev (2005) 4:189. doi: 10.1016/j.autrev.2004.10.007

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    176. Бар-Ор А., Пендер М.П., ​​Ханна Р., Штейнман Л., Хартунг Х.П., Маниар Т. и др.Вирус Эпштейна-Барра при рассеянном склерозе: теория и новые методы иммунотерапии. Тренды Мол Мед (2020) 26:296. doi: 10.1016/j.molmed.2019.11.003

    PubMed Abstract | Полный текст перекрестной ссылки | Google Scholar

    177. Schaier M, Gottschalk C, Kälble F, Uhlmann L, Eckstein V, Müller-Tidow C, et al. Начало активного заболевания у пациентов с системной красной волчанкой характеризуется чрезмерной регуляторной дифференцировкой CD4+-Т-клеток. Clin Exp Rheumatol (2020).Онлайн перед печатью.

    Реферат PubMed | Google Scholar

    178. Хаснис А.А., Шон Р.Т., Калабрезе Л.Х. Возникающие вирусные инфекции при ревматических заболеваниях. Semin Arthritis Rheumatol (2011) 2:236. doi: 10.1016/j.semarthrit.2011.01.008

    CrossRef Полный текст | Google Scholar

    179. Саккас Л.И., Богданос Д.П. Инфекции как причина аутоиммунных ревматических заболеваний. Auto Immun Highlights (2016) 1:13. doi: 10.1007/s13317-016-0086-x

    Полный текст CrossRef | Академия Google

    180.Беккер Дж., Уинтроп К.Л. Актуальная информация о ревматических проявлениях инфекционных заболеваний. Curr Opin Rheumatol (2010) 1:72. doi: 10.1097/BOR.0b013e328333b9f5

    CrossRef Full Text | Google Scholar

    181. Эйзенштейн Э.М., Вольф Д.Г. Цитомегаловирусная инфекция при ревматических заболеваниях у детей: обзор. Pediatr Rheumatol Online J (2010) 8:17.1. doi: 10.1186/1546-0096-8-17

    Полный текст CrossRef | Google Scholar

    Вирус Эпштейна-Барра — обзор

    EBV

    Инфекция EBV распространена и охватывает широкий спектр клинических проявлений.Большинство инфицированных младенцев и детей либо бессимптомны, либо имеют легкие неспецифические жалобы, в то время как подростки и взрослые обычно имеют триаду: фарингит, лихорадка и лимфаденопатия. 75 Несмотря на то, что поражение печени обычно протекает субклинически, оно почти всегда встречается у пациентов с ВЭБ-мононуклеозом и варьирует от повышения уровня аминотрансфераз в сыворотке до редких случаев острой и даже фатальной печеночной недостаточности. 76

    До 90% пациентов с острым мононуклеозом имеют повышение сывороточных аминотрансфераз и ЛДГ в 2-3 раза выше верхней границы нормы.Уровни ферментов обычно повышаются в течение 1-2 недель, а пиковые уровни обычно менее чем в 5 раз превышают верхнюю границу нормы, что намного ниже, чем у пациентов с острым гепатитом A, B, D или E. 77 Повышенный уровень щелочной фосфатазы является обычным явлением, а легкая гипербилирубинемия наблюдается в 45% случаев. 77 , 78 У большинства пациентов биохимические показатели печени нормализуются в течение 1 месяца, часто до полного разрешения клинических симптомов. 79 Как и при инфекционном мононуклеозе, ВЭБ-гепатит протекает тяжелее у взрослых старше 30 лет, чем у более молодых взрослых и детей. 80 Пожилые люди иногда проявляют желтуху, лихорадку и боль в правом подреберье, которые можно спутать с обструкцией внепеченочных желчевыводящих путей. 81 Хотя желтуха может быть вызвана вирусным холестазом, у пациентов с гипербилирубинемией следует исключить аутоиммунную гемолитическую анемию. Холестатическая желтуха с зудом может наблюдаться у молодых женщин с ВЭБ-инфекцией, которые продолжают принимать оральные контрацептивы.

    Смертельная ОПН вследствие гепатита ВЭБ была описана как у иммунокомпетентных лиц, так и у лиц с ослабленным иммунитетом и, по-видимому, связана с большей, чем обычно, вирусной нагрузкой ВЭБ, особенно в Т-клетках, а не в В-клетках. 82 У небольшой части пациентов во время первичного инфицирования развивается хроническая форма ВЭБ-инфекции, напоминающая инфекционный мононуклеоз, с поражением печени, легких и других органов, которая не проходит и может быть опасной для жизни.В крови обнаруживаются высокие уровни ДНК ВЭБ, сопровождающиеся лихорадкой, гепатитом и лимфаденопатией. 83 Лечение иммунодепрессантами может вызвать ремиссию, но сообщается, что излечивающей является только трансплантация гемопоэтических стволовых клеток. 83 В дополнение к хронической инфекции EBV у пациентов с EBV-инфекцией может развиться гемофагоцитарный синдром, характеризующийся лихорадкой, гепатоспленомегалией, нарушением синтеза печени, цитопениями и выраженной гиперферритинемией (>10 000 мкг/л).Синдром, также известный как гемофагоцитарный лимфогистиоцитоз , вызван нарушением регуляции Т-клеток естественных киллеров, что приводит к пролиферации и активации лимфоцитов с неконтролируемым гемофагоцитозом и продукцией цитокинов. Синдром связан с первичной или реактивированной ВЭБ-инфекцией, а также наблюдается в контексте гематологических злокачественных новообразований и заболеваний коллагеновых сосудов (см. главу 37). 84 Сообщалось об успешном лечении иммуносупрессивной терапией глюкокортикоидами или циклоспорином или обоими, химиотерапией и трансплантацией гемопоэтических стволовых клеток.Несмотря на редкость, синдром обычно протекает тяжело и может привести к летальному исходу. 85

    Обнаружено, что вирус Эпштейна-Барр вызывает рассеянный склероз

    Связь между вирусом герпеса человека Эпштейна-Барр и рассеянным склерозом (РС) подозревалась давно, но ее было трудно доказать. Вирус Эпштейна-Барра (ВЭБ) является основной причиной мононуклеоза и настолько распространен, что 95 процентов взрослых являются его носителями. В отличие от Эпштейна-Барр, рассеянный склероз, разрушительное демиелинизирующее заболевание центральной нервной системы, встречается относительно редко.Им страдают 2,8 миллиона человек во всем мире. Но люди, которые заразились инфекционным мононуклеозом, имеют несколько повышенный риск развития рассеянного склероза. При этом заболевании воспаление повреждает миелиновую оболочку, которая изолирует нервные клетки, в конечном итоге нарушая сигналы, поступающие в мозг и от него, и вызывая различные симптомы, от онемения и боли до паралича.

    Чтобы доказать, что инфекция Эпштейна-Барр вызывает рассеянный склероз, научное исследование должно показать, что у людей не разовьется болезнь, если они не были сначала инфицированы вирусом.Конечно, рандомизированное исследование для проверки такой гипотезы путем преднамеренного заражения тысяч людей было бы неэтичным.

    Вместо этого исследователи из Гарвардской школы общественного здравоохранения им. Т. Х. Чана и Гарвардской медицинской школы обратились к тому, что они называют «экспериментом над природой». Они использовали образцы крови за два десятилетия от более чем 10 миллионов молодых людей, находящихся на действительной службе в вооруженных силах США (образцы были взяты для обычного тестирования на ВИЧ). Около 5 процентов этих людей (несколько сотен тысяч человек) были отрицательными по Эпштейну-Барру, когда они поступили на военную службу, и у 955 в конечном итоге развился рассеянный склероз.Исследователи смогли сравнить результаты тех, кто впоследствии был инфицирован, и тех, кто не был инфицирован. Результаты, опубликованные 13 сентября в Science , показывают, что риск рассеянного склероза увеличился в 32 раза после заражения вирусом Эпштейна-Барра, но не после заражения другими вирусами. «Эти результаты не могут быть объяснены каким-либо известным фактором риска рассеянного склероза и предполагают, что ВЭБ является основной причиной рассеянного склероза», — пишут исследователи.

    В сопроводительном комментарии иммунологи Уильям Х.Робинсон и Лоуренс Стейнман из Стэнфордского университета написали: «Эти результаты дают убедительные данные, которые указывают на то, что ВЭБ является триггером развития РС». Эпидемиолог Альберто Ашерио, старший автор нового исследования, говорит: «Суть почти такова: если вы не инфицированы ВЭБ, вы не заболеете РС. Редко можно получить такие черно-белые результаты».

    Вирусолог Джеффри И. Коэн, возглавляющий лабораторию инфекционных заболеваний в Национальном институте аллергии и инфекционных заболеваний (NIAID) при Национальном институте здравоохранения и не участвовавший в исследовании, с осторожностью заявляет о «причине».Он утверждает, что все еще необходимо показать, что предотвращение Эпштейна-Барра предотвращает рассеянный склероз, но соглашается, что результаты впечатляют. «Когда были проведены оригинальные исследования курения сигарет и рака легких, они обнаружили 25-кратный фактор риска для людей, выкуривающих более 25 сигарет в день», — говорит Коэн. «Это даже выше».

    Большая часть населения мира, особенно в развивающихся странах, заражается вирусом Эпштейна-Барр в очень раннем возрасте без особых побочных эффектов, хотя этот вирус может привести к нескольким редким видам рака.Все остальные заражаются в подростковом и юношеском возрасте, когда Эпштейн-Барр обычно приводит к инфекционному мононуклеозу, также называемому «болезнью поцелуев», поскольку передается через слюну. После заражения вирус Эпштейна-Барр продолжает жить в некоторых В-клетках иммунной системы, а антитела, выработанные для борьбы с ним, остаются в крови.

    В новом исследовании, которое является гораздо большим расширением исследования 2010 года, исследователи проанализировали до трех образцов крови для каждого человека с РС: первый взят, когда большинству военнослужащих было меньше 20 лет, последний взят лет спустя, до начала заболевания, и один в промежутке.Команда искала сероконверсию или появление антител в крови как свидетельство инфекции. Каждый человек с РС также был сопоставлен с двумя случайно выбранными контрольными без РС, которые были того же возраста, пола, расы или этнической принадлежности и рода войск. Из 955 случаев рассеянного склероза они смогли собрать соответствующие образцы для 801 человека с заболеванием и 1566 человек из контрольной группы. Тридцать пять человек, у которых развился РС, и 107 контрольных пациентов изначально дали отрицательный результат на ВЭБ.Только один из 801 человека с РС не был инфицирован вирусом Эпштейна-Барр до начала заболевания. Риск развития РС был в 32 раза выше у тех, у кого была сероконверсия по третьему образцу, по сравнению с теми, у кого ее не было. Что касается одного случая рассеянного склероза у кого-то, кто остался отрицательным по Эпштейну-Барру, возможно, что человек был инфицирован после взятия образца, но верно также и то, что при заболеваниях, которые клинически определяются их симптомами, таких как рассеянный склероз , маловероятно, что 100 процентов случаев вызваны одной и той же причиной, даже если большинство из них, говорит Ашерио.

    «Цифры просто поразительны», — говорит Стивен Хаузер, директор Калифорнийского университета в Сан-Франциско, Института неврологии Вейля, который не участвовал в исследовании. «Это действительно равномерная сероконверсия перед началом рассеянного склероза, которая действительно гораздо более значительна, чем в контрольной популяции».

    Но чтобы быть уверенным, что виновником был Эпштейн-Барр, Ашерио и его коллеги также измерили антитела против цитомегаловируса, другого герпесвируса, и не обнаружили разницы в уровнях у тех, у кого развился РС, и у тех, у кого его не было.Используя подмножество из 30 случаев рассеянного склероза и 30 контролей, они провели сканирование для обнаружения реакции антител на большинство вирусов, поражающих людей. Опять же, разницы не было. И чтобы исключить возможность того, что инфекция Эпштейна-Барр предшествовала рассеянному склерозу, а не наоборот, команда также измерила уровни белка, который повышается в сыворотке, когда нейроны повреждаются или умирают, и поэтому служит маркером начала. патологического процесса до появления клинических симптомов. Уровни белка повысились только после инфекции Эпштейна-Барра.

    Однако остается один важный вопрос: как вирус приводит к заболеванию? Это неизвестно и «неуловимо», написали Робинсон и Штейнман в своем комментарии. Они предложили несколько возможностей, например, вызвать аутоиммунную реакцию.

    Даже если Эпштейн-Барр является триггерным событием для РС, одной инфекции недостаточно для фактического диагноза. Похоже, что Эпштейн-Барр должен сочетаться с генетической предрасположенностью и, возможно, факторами окружающей среды, такими как курение и дефицит витамина D, чтобы увеличить риск.Эксперты говорят, что понимание основного механизма будет важно. Но между тем «это лучшее эпидемиологическое преимущество, которое у нас есть с точки зрения причины рассеянного склероза», — говорит Хаузер.

    Исторически мы считали РС аутоиммунным заболеванием неизвестной этиологии. «Теперь мы должны начать думать о рассеянном склерозе как осложнении заражения вирусом Эпштейна-Барра», — говорит Ашерио. «Это должно открыть новую главу в попытках найти способ лечения и предотвращения болезни».

    Одной из возможностей являются противовирусные препараты, нацеленные на ВЭБ в инфицированных В-клетках.Одним из наиболее захватывающих событий в области рассеянного склероза за последние годы стал успех терапии истощения В-клеток. В более ранней работе Хаузер и его коллеги обнаружили, что повреждение тканей при рассеянном склерозе в первую очередь направляется В-клетками, которые атакуют миелиновую оболочку, защищающую нервы. Терапия, одобренная в настоящее время для использования, представляет собой моноклональные антитела, которые убивают эти В-клетки, тем самым ослабляя воспаление. Они не являются лекарством, но очень эффективны против рецидивов рассеянного склероза, уменьшая развитие новых поражений, измеренных с помощью магнитно-резонансной томографии (МРТ) головного мозга, на поразительные 99 процентов.Они также являются единственными методами лечения, доказавшими свою эффективность против первично-прогрессирующего рассеянного склероза, ранее неизлечимой формы заболевания. «Возможно, можно усовершенствовать эти методы лечения, которые хорошо работают, и, возможно, просто воздействовать на В-клетки, инфицированные ВЭБ», — говорит иммунолог Кристиан Мюнц из Цюрихского университета, который также не участвовал в новом исследовании Science .

    Разное

    Leave a Comment

    Ваш адрес email не будет опубликован.